Інструкція для медичного застосування препарату ФРАГМІН

міжнародна та хімічна назви:

• далтепарин; олігосахариди, одержані з

гепарину, із середньою молекулярною масою 6000, що містять як кінцеві групи залишки 2,5-ангідро-D-манітолу (натрієва сіль);

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий безбарвний розчин;

склад:

• шприц, що містить 0,3 мл розчину для ін’єкцій:

далтепарину натрію - 7500 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію гідроксид або соляна кислота, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Розчин для ін’єкцій.

Фармакологічна група. Антикоагулянт прямої дії. Код АТС: В01А В04.

Фармакологічні властивості.

• Активною речовиною Фрагміну є антикоагулянт

прямої дії далтепарин натрію. Далтепарин натрію являє собою низькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію із слизової оболонки тонкої кишки свині і додатково очищений за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається із сульфатованих полісахаридних ланцюжків і має середню молекулярну масу 5000 дальтон; при цьому 90% має молекулярну масу від 2000 до 9000 дальтонів; ступінь сульфатування - від 2 до 2,5 на дисахарид. Далтепарин натрію через антитромбін плазми пригнічує активність чинника Ха і тромбіну. Антикоагулянтний ефект далтепарину натрію зумовлений в першу чергу інгібіцією чинника Ха. на час згортання крові препарат впливає незначною мірою. У порівнянні з гепарином далтепарин натрію слабко впливає на адгезію тромбоцитів і, таким чином, чинить менший вплив на первинний гемостаз. Припускають, що деякі антитромботичні властивості далтепарину натрію можуть бути зумовлені впливом на судинну стінку або фібринолітичну систему.

Фармакокінетика. Час напівжиття після внутрішньовенного введення препарату - 2 год, після підшкірного введення - 3 - 5 год. Біодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; фармакокінетичні властивості не залежать від дози.

У пацієнтів з уремією час напівжиття препарату зростає. Далтепарин натрію виводиться, головним чином, через нирки.

Показання для застосування.

Гострий тромбоз глибоких вен та таромбоемболія легеневої артерії;

профілактика згортання крові у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворих на гостру або хронічну ниркову недостатність;

профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q.

Спосіб застосування і дози.

Фрагмін® вводиться підшкірно або внутрішньовенно. Препарат не слід вводити внутрішньом’язово.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен

Препарат слід вводити підшкірно один або два рази на день. Одночасно можна зразу почати протизгортальну терапію пероральними антагоністами вітаміну К (неодикумарин, фепромарон, синкумар, фенілін). Лікування Фрагміном триває доти, поки рівень активності протромбінового комплексу (фактори ІІ, VII, IX та X) не знизиться до терапевтичних значень. Зазвичай потрібен п’ятиденний курс комбінованої терапії.

Введення один раз на день

Доза 200 МО/кг маси тіла вводиться підшкірно один раз на день. Одноразова доза не має перевищувати 18 000 МО. Моніторинг протизгортальної активності препарату можна не проводити.

Введення два рази на день

У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку кровотечі можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази в день. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити. У разі необхідності проводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен перебувати у межах 0,5 - 1,0 анти-Ха/мл.

Профілактика згортання крові у системі екстракорпорального кровообігу.

Пацієнти з хронічною ниркової недостатністю без ризику розвитку кровотечі в анамнезі:

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації максимум 4 год: застосовується доза, вказана нижче, або лише внутрішньовенне болюсне введення 5 000 МО.

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації понад 4 год: внутрішньовенне болюсне введення 30 - 40 МО/кг маси тіла з наступним внутрішньовенним введенням 10 -15 МО/кг на год.

Для пацієнтів, що знаходяться на хронічному гемодіалізі і одержують Фрагмін, індивідуальну дозу препарату підбирають досить швидко, тому необхідне лабораторне тестування анти-Ха активності проводиться всього кілька разів. При вказаному режимі дозування рівень активності анти-Ха повинен перебувати в межах 0,5 - 1,0 МО анти-Ха/мл.

Гостра ниркова недостатність, пацієнти з високим ризиком кровотечі

Внутрішньовенне болюсне введення 5 - 10 МО/кг маси тіла з наступним внутрішньовенним введенням 4 - 5 МО/кг маси тіла на год.

При проведенні невідкладного гемодіалізу потрібен пильний моніторинг рівня активності анти-Ха, оскільки межа терапевтичних доз для таких хворих набагато вужча. Рівень активності анти-Ха повинен бути в межах 0,2 - 0,4 МО/мл

Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях.

Препарат слід вводити підшкірно. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити. У разі необхідності проводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові. Застосування рекомендованої дози як правило, спричиняє максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові на рівні 0,1 – 0,4 анти-Ха/мл.

Загальна хірургія

Лікареві слід застосовувати препарат згідно з одним із нижченаведених режимів.

пацієнтам з ризиком тромбоемболічних ускладнень: 2500 МО підшкірно за 2

год до операції та 2500 МО підшкірно щоранку після оперативного втручання поки пацієнт знаходиться у ліжку (зазвичай 5 – 7 днів або довше).

Пацієнтам із додатковими чинниками ризику тромбоемболічних ускладнень (наприклад із злоякісними новоутвореннями): препарат слід вводити поки пацієнт знаходиться у ліжку (зазвичай 5 – 7 днів або довше).

Початок терапії за день до оперативного втручання: 5000 МО підшкірно ввечері перед операцією. Потім по 5000 МО кожного вечора.

Початок терапії у день оперативного втручання: 2500 МО підшкірно за

2 год до операції та 2500 МО через 8 – 12 год але не раніше, як через 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня після операції, 5000 МО підшкірно кожного ранку.

Ортопедичні операції (наприклад, заміна тазостегнового суглоба)

Препарат можливо вводити до 5 тиж після оперативного втручання за одним з нижчезазначених режимів.

Терапію слід розпочати ввечері перед операцією: 5000 МО підшкірно. Після операції: 5000 МО підшкірно кожного вечора.

Початок терапії перед операцією: 2500 МО підшкірно за 2 год перед операцією та 2500 МО через 8 – 12 год але не раніше, як через 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня після операції, 5000 МО підшкірно щоранку.

Початок терапії після операції: 2500 МО підшкірно через 4 – 8 год після операції, але не раніше, як через 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня після операції – 5000 мо підшкірно щоденно.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без Q-зубця.

Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити, крім деяких груп пацієнтів (див. “

Особливості застосування.

• ). У

разі необхідності проводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові. Максимальний рівень анти-Ха активності має становити 0,5 – 1,0 МО.

Рекомендується супровідна терапія ацетилсаліциловою кислотою (75 – 325 мг/день).

Вводять підшкірно 120 МО/кг маси тіла два рази в день. Максимальна доза - 10000 МО/12 год. Терапію слід проводити до клінічної стабілізації хворого (звичайно принаймні 6 днів) або довше, якщо лікар вважає це за необхідне.

Лікування має тривати протягом щонайменше 6 днів і більше (на розсуд лікаря). Терапію далтепарином у фіксованій дозі слід продовжувати до проведення процедури реваскуляризації. Увесь період лікування має тривати не довше 45 днів. Дозу далтепарину слід визначати залежно від статі та ваги пацієнта: жінкам вагою до 80 кг та чоловікам вагою до 70 кг слід призначати препарат у дозі 5000 МО підшкірно кожні 12 год; жінкам вагою щонайменше 80 кг та чоловікам вагою щонайменше 79 кг слід призначати 7 500 МО кожні 12 год.

Застереження

Режими дозування для різних низькомолекулярних гепаринів можуть відрізнятися. Тому перед початком лікування конкретним препаратом слід уважно вивчити інструкцію для застосування.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово!

Побічна дія.

• У клінічних дослідженнях були

виявлені такі побічні ефекти: у 1 % пацієнтів спостерігались кровотечі, гематоми у місцях введення препарату, оборотна тромбоцитопенія, що не спричинена імунологічними реакціями (Тип I), біль у місці введення, алергічні реакції та транзиторне підвищення рівня печінкових трансаміназ.

При постмаркетингових спостереженнях були виявлені такі побічні ефекти: імунологічно-спричинена тромбоцитопенія (тип II), що супроводжувалась або не супроводжувалася тромботичними ускладненнями; некроз шкіри, анафілактичні реакції, спінальна або епідуральна гематоми.

Протипоказання.

Підтверджена або підозрювана імунологічно-спричинена тромбоцитопенія в анамнезі.

Гіперчутливість до далтепарину, інших гепаринів з низькою молекулярною масою або до нефракціонованого гепарину.

Клінічно значуща кровотеча (така як кровотеча з виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, церебральний крововилив).

Тяжкі розлади коагуляції.

Септичний ендокардит.

Нещодавно перенесена травма або хірургічне втручання у центральну нервову систему, око або вухо.

Виходячи з підвищеного ризику кровотечі при застосуванні високих доз далтепарину, що необхідні для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії та нестабільної стенокардії, препарат не слід призначати пацієнтам, яким було проведено спінальну або епідуральну анестезію, або інші процедури, пов’язані із спінальною пункцією.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Одночасне застосування з препаратами, що

впливають на гемостаз, такими як: ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні препарати, антагоністи вітаміну К і декстрон може збільшити протизгортальний ефект Фрагміну.

За умови відсутності протипоказань пацієнти з нестабільною стенокардією і з інфарктом міокарда без Q-зубця повинні одержувати перорально низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 – 325 мг/добу).

Передозування.

• Антикоагулянтний ефект далтепарину натрію можна

усунути протаміном. При цьому час утворення згустка повністю нормалізується, але нейтралізація анти-Ха активності досягається лише на 25 - 50%. 1 мг протаміну інгібує 100 МО далтепарину натрію.

Протамін сам собою чинить пригнічуючий вплив на первинний гемостаз і тому повинен використовуватися лише у разі крайньої потреби.

Особливості застосування.

• При

проведенні антикоагулянтної терапії хворим, яким було проведено нейроаксіальну анестезію (епідуральну або спінальну) існує ризик розвитку епідуральної або спінальної гематом, що може спричинити довготривалий або необоротний параліч. Ризик розвитку цього ускладнення підвищується при застосуванні постійних епідуральних катетерів та при одночасному застосуванні препаратів, що впливають не гемостаз (нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори функції тромбоцитів або інші антикоагулянти). Ризик також підвищується при травматичній або повторній епідуральній або спінальній пункції. таких хворих слід часто обстежувати для виявлення нейрологічних ускладнень. При виявленні неврологічних розладів слід негайно проводити терапію із застосуванням декомпресії (за необхідності).

Препарат слід з обережністю застосовувати у хворих з підвищеним ризиком кровотечі, а саме у пацієнтів з тромбоцитопенією, порушеною функцією тромбоцитів, тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, неконтрольованою гіпертензією та у пацієнтів з гіпертензивною або діабетичною ретинопатією. Терапію високими дозами далтепарину, необхідними для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії та нестабільної стенокардії, слід проводити з обережністю у хворих, які нещодавно перенесли хірургічне втручання.

Немає досвіду застосування Фрагміну у хворих з тромбоемболією легеневої артерії, що супроводжується циркуляторними розладами, гіпотензією або шоком.

Особлива увага необхідна при швидкому розвитку тромбоцитопенії або при суттєвому зниженні рівня тромбоцитів (менше 100 000/m або мм3) під час лікування. У таких випадках необхідно проводити тест на антитромбоцитарні антитіла у присутності гепарину або гепаринів низької молекулярної маси in vitro. Лікування Фрагміном слід припинити.

Моніторинг антикоагулянтної активності при застосуванні Фрагміну взагалі не потрібен, але у певних груп хворих (діти, хворі з нирковою недостатністю, хворі з низькою масою тіла або надто повні, ванітні, хворі з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу) може бути необхідним визначення рівня анти-Ха активності. Не слід визначати активований частковий протромбіновий час або тромбіновий час, бо ці тести дещо не чутливі до активності далтепарину. Підвищення дози далтепарину для досягнення подовження активованого часткового протромбінового часу може призвести до кровотечі.

Фрагмін (далтепарин) не можна використовувати у таких самих дозах (одиниця на одиницю), що і нефракціонований гепарин або інші гепарини з низькою молекулярною масою.

Застосування у дітей.

Зважаючи на недостатній досвід, застосування препарату у дітей у цієї категорії хворих слід завжди визначати рівень анти-Ха активності.

Сумісність з іншими препаратами.

Фрагмін® сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах.

Приготовлений розчин необхідно використати протягом 12 год.

Сумісність Фрагміну з іншими препаратами не досліджувалася.

Вагітність і лактація.

При застосуванні препарату у вагітних жінок для профілактики та лікування тромбозу глибоких вен та для профілактики тромбоемболії легеневої артерії; жодного негативного впливу на перебіг вагітності і здоров’я дитини виявлено не було.

Інформації щодо здатності Фрагміну проникати в грудне молоко не було одержано.

Умови та терміни зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище 25°С. Препарат не можна використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці. Термін придатності – 3 роки.