Інструкція для медичного застосування препарату СТОКРИН®

міжнародна та хімічна назва: ефавіренц, (S)-6-хлоро-4-(циклопропілетиніл)-1,4-дигідро-4-(трифлуорометил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-он;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 50 мг – непрозорі, золоті та білі, що складаються з 2 частин, тверді желатинові капсули, з радіальним написом “3805” пурпурового кольору;

капсули по 100 мг – непрозорі, білі, що складаються з 2 частин, тверді желатинові капсули, з радіальним написом “3807” пурпурового кольору;

капсули по 200 мг – непрозорі, золоті, що складаються з 2 частин, тверді желатинові капсули, з радіальним написом “3809” пурпурового кольору;

склад:

• 1 капсула містить 50 мг, 100 мг,

200 мг ефавіренцу;

допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат, магнію стеарат і натрію крохмаль гліколат.

Оболонка капсул по 50 мг містить - желатин, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е171), кремнію діоксид;

капсул по 100 мг - желатин, натрію лаурилсульфат, титану діоксид (Е171), кремнію діоксид;

капсул по 200 мг - желатин, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е172), кремнію діоксид.

Напис на капсулах виконано чорнилом, яке містить кохінеї кармінієву кислоту (Е120), індигокармін (Е132) і титану діоксид (Е171).

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби для системного

застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ефавіренц – селективний ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1). Ефавіренц – неконкурентний інгібітор зворотної транскриптази (ЗТ) з малим компонентом конкурентного пригнічення. ЗТ ВІЛ-2 і клітинні ДНК-полімерази a, b, g і d не пригнічуються концентраціями ефавіренцу, які значно переважають такі, що досягаються в клінічних умовах.

Хоча не спостерігалась перехресна резистентність ефавіренцу інгібіторами протеаз, на сьогоднішній день недостатньо даних щодо ефективності подальшого використання комбінованої терапії, що базується на ІП, при відсутності ефекту схем терапії, що містять СТОКРИН®.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Пікові концентрації ефавіренцу в плазмі 1,6 - 9,1 мкМ досягаються протягом 5 годин після прийому неінфікованими волонтерами одноразових доз від 100 до 1 600 мг. Дозозалежні підвищення концентрації Cmax і площі під кривою (AUC) спостерігалися при дозах до 1 600 мг. Підвищення були менш, ніж пропорційними, що дозволяло припустити зменшення абсорбції при вищих дозах. Період до досягнення пікових концентрацій у плазмі (3 - 5 год.) не змінився після багаторазового прийому препарату, і постійні концентрації у плазмі досягалися через 6 - 7 діб.

Після досягнення постійної концентрації у ВІЛ-інфікованих пацієнтів середня Cmax, середня Cmin і середня AUC були подібними при прийомі добових доз 200 мг, 400 мг і 600 мг. У пацієнтів, які отримували Стокрин® 600 мг один раз на добу, середня Cmax при постійній концентрації була 12,9 мкМ, Cmin при постійній концентрації – 5,6 мкМ, а AUC - 184 мкМ*год.

Ефект їжі на абсорбцію при пероральному прийомі.

Біодоступність одноразової дози ефавіренцу 600 мг у неінфікованих волонтерів збільшилась відповідно на 22% і 17% при прийомі разом з їжею з високим вмістом жирів або нормального складу, відносно до біодоступності дози 600 мг, яку приймали у стані натще. Стокрин® можна призначати з або без їди.

Розподіл.

Ефавіренц значною мірою (приблизно на 99,5 – 99,75 %) зв’язується з білками плазми, передусім альбуміном. У ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів (N=9), які отримували Стокрин® від 200 до 600 мг один раз на добу протягом принаймні одного місяця, концентрації у цереброспінальній рідині знаходились у діапазоні 0,26% - 1,19 % (середня 0,69 %) від відповідної концентрації в плазмі. Ця пропорція приблизно у 3 рази вища, ніж у не пов’язаної з протеїнами (вільної) фракції ефавіренцу в плазмі.

Біотрансформація.

Дослідження у людей та in vitro із застосуванням мікросом печінки людини засвідчили, що ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому Р450 до гідроксильованих метаболітів з подальшою глюкуронідацією цих гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти по суті неактивні проти ВІЛ-1. Дослідження in vitro дозволяють припустити, що CYP3A4 і CYP2A6 є найважливішими ізозимами, які відповідають за метаболізм ефавіренцу, а також те, що він пригнічував ізозими Р450 типів 2С9, 2С19 і 3А4 з величинами Кі (8,5-17 мкМ) у діапазоні концентрацій ефавіренцу в плазмі, які спостерігались. У дослідженнях in vitro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 і CYP1A2 (величини Кі 82-160 мкМ) лише у концентраціях значно вищих за ті, які досягаються клінічно.

Показано, що ефавіренц індукує ензими Р450, що веде до індукції його власного метаболізму. Багаторазові дози 200 - 400 мг на добу (у неінфікованих волонтерів) протягом 10 днів приводили до нижчого, ніж передбачалося, рівня накопичення (на 22 - 42 % нижче) і коротшого термінального періоду півжиття 40 - 55 годин (період півжиття одноразової дози становить 52 - 76 год.). Очікується, що ступінь індукції CYP3A4 є подібним при застосуванні доз ефавіренцу 400 і 600 мг, з огляду на дослідження фармакокінетичної взаємодії, в яких вказані добові дози ефавіренцу в поєднанні з індинавіром не викликали будь-якого подальшого зменшення AUC індинавіру порівняно з дозою ефавіренцу 200 мг.

Елімінація.

Ефавіренц має відносно тривалий період напівжиття - від 52 до 76 годин після прийому одноразових доз і 40 - 55 годин після застосування багаторазових доз. Приблизно 14 - 34 % від радіомаркованої дози ефавіренцу виявили у сечі. Менше 1 % виводилося із сечею у вигляді незміненого ефавіренцу.

Характеристики у пацієнтів.

Ураження печінки

Фармакокінетику ефавіренцу не вивчали адекватно у пацієнтів з ураженням печінки (див. “

Особливості застосування.

• ).

Ураження нирок

Фармакокінетику ефавіренцу не вивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю; проте менш ніж 1% ефавіренцу виділяється у незміненому вигляді із сечею, так що вплив ураження нирок на елімінацію ефавіренцу повинен бути мінімальним.

Стать і раса

Фармакокінетичні властивості ефавіренцу у пацієнтів схожі у чоловіків і жінок, а також серед вивчених расових груп.

Педіатричне застосування

Стокрин® не вивчали у дітей віком до 3 років або маса тіла яких менше 13 кг. Фармакокінетика ефавіренцу в педіатричних пацієнтів була подібною до такої у дорослих. Еквівалент дози Стокрину ® 600 мг призначали у вигляді твердих капсул (доза скоригована, базуючись на масі тіла) 49 педіатричним пацієнтам. При постійній концентрації Cmax становила 14,2 мкМ, Cmin – 5,6 мк, AUC – 218 мкМ*год.

Поєднане застосування Стокрину® у поєднанні з НІЗТ і/або інгібіторами протеази засвідчили зменшення вірусного навантаження нижче межі визначення культури і підвищення вмісту лімфоцитів CD4 у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, або у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали НІЗТ.

Показання для застосування.

Стокрин® показаний у противірусному комбінованому лікуванні ВІЛ-1-інфікованих.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі: Рекомендоване дозування Стокрину® у поєднанні з інгібітором протеаз і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотньої транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально, один раз на добу. Стокрин® можна приймати під час їди або без їжі.

Для поліпшення переносимості побічних ефектів з боку нервової системи рекомендують приймати препарат безпосередньо перед сном протягом перших 2 - 4 тижнів терапії та пацієнтам, які продовжують відчувати симптоми побічних ефектів (див. “

Побічна дія.

• ).

Супутня антиретровірусна терапія. Стокрин® повинен призначатись у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Підлітки та діти (17 років і молодші). Рекомендована доза Стокрин®у у комбінації з інгібітором протеази і/або НІЗТ для пацієнтів віком 17 років і менше описана у нижченаведеній таблиці. Капсули Стокрин®у повинні призначатися лише дітям, здатним самостійно ковтати капсули. Капсули Стокрин®у можуть прийматися незалежно від прийому їжі, за бажанням пацієнта. Стокрин® не вивчений у дітей до 3 років або дітей, маса тіла яких менше 13 кг.

Доза для дітей, що призначається один раз на добу

 Маса тіла (кг)
 
 
 Доза Стокрин®у (мг)
 


 
 Від 13 до andlt; 15
 
 
 200
 


 
 Від 15 до andlt; 20
 
 
 250
 


 
 Від 20 до andlt; 25
 
 
 300
 


 
 Від 25 до andlt; 32.5
 
 
 350
 


 
 Від 32,5 до andlt; 40
 
 
 400
 


 
 =andgt; 40
 
 
 600
 

Побічна дія.

Загалом ефавіренц добре переносився у клінічних дослідженнях. Найчастіше серед небажаних ефектів, принаймні помірної тяжкості, які спостерігалися принаймні у 5% пацієнтів у контрольованих клінічних дослідженнях спостерігались про висипки (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Нудота спостерігалася з більшою частотою у контрольних групах. Найбільш помітними побічними ефектами, асоційованими з ефавіренцом, були висипки та симптоми з боку нервової системи (див. “

Особливості застосування.

• ).

Іншими, менш поширеними, клінічно вагомими, пов’язаними з лікуванням, небажаними ефектами, які спостерігались у всіх клінічних дослідженнях, були: алергічні реакції, порушення координації, атаксія, сплутаність свідомості, ступор, вертиго, блювання, діарея, гепатит, порушення концентрації, безсоння, тривога, розлади сну, сонливість, депресія, порушення мислення, ажитація, амнезія, делірій, емоційна лабільність, ейфорія, галюцинації і психоз.

При постмаркетинговому спостереженні додатковими небажаними ефектами відмічались невроз, параноїдна реакція, судоми, свербіж, біль у животі, нечіткість зору, гінекомастія і печінкова недостатність.

Тип і частота небажаних ефектів у дітей були загалом подібні до таких у дорослих пацієнтів, за винятком більш частих випадків висипок у дітей і більш частої появи висипки високого ступеня в дітей, ніж у дорослих.

Лабораторні порушення

Печінкові ферменти.

Підвищення АСТ і АЛТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігали у 3% із 1 008 пацієнтів, яких лікували 600 мг ефавіренцу. Подібні елевації спостерігали у пацієнтів, які отримували контрольні схеми. У 156 пацієнтів, лікованих 600 мг ефавіренцу, які були серопозитивні до гепатиту В і/або С, рівні АСТ зросли більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону у 7%, АЛТ – у 8%. У 91 пацієнта, серопозитивного до гепатиту В і/або С, лікованого контрольними схемами, елевації АСТ до цих рівнів розвинулись у 5%, АЛТ – у 4%. Елевації ГГТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігали у 4% від усіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, і 10% пацієнтів, серопозитивних до гепатиту В або С. У пацієнтів, лікованих контрольними схемами, частота елевацій ГГТ до цього рівня становила 1,5-2%, незалежно від серології гепатиту В або С. Ізольовані елевації ГГТ у пацієнтів, які отримують ефавіренц, можуть відображати індукцію ферментів, не асоційовану з токсичністю для печінки (див. “

Особливості застосування.

• ).

Ліпіди. У деяких неінфікованих волонтерів, які отримували ефавіренц, спостерігали підвищення рівня загального холестерину на 10-20%. Збільшення вмісту загального холестерину і ЛВЩ не натще відповідно на 20% і 25% спостерігали в пацієнтів, яких лікували схемою ефавіренц+ZDV+3TC, і приблизно на 40% і 35% в пацієнтів, яких лікували ефавіренц+IDV. Дія ефавіренцу на рівні тригліцеридів і ЛНЩ не була добре вивчена. Клінічне значення цих знахідок не відомо (див. “

Особливості застосування.

• ).

Протипоказання.

Стокрин® протипоказаний пацієнтам з клінічно вагомою гіперчутливістю до будь-якого з його компонентів.

Стокрин® не повинен призначатися разом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом або з похідними ерготу, зважаючи на те, що конкуренція з CYP3A4 при прийомі ефавіренцу може спричинити пригнічення метаболізму цих препаратів і створити потенціал для серйозних і/або життєво небезпечних побічних ефектів (наприклад серцевих аритмій, пролонгованої седації або пригнічення респіраторної функції).

Передозування.

Повідомлялось про посилення симптомів з боку нервової системи у пацієнтів, які випадково прийняли Стокрин® 600 мг двічі на добу. У одного пацієнта виникли невимушені скорочення м’язів.

Лікування передозування Стокрину® повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторування життєвих ознак і спостереження клінічного статусу пацієнта. Призначення активованого вугілля може практикуватися для сприяння виведенню неабсорбованого препарату. Специфічного антидоту Стокрину® не існує. Зважаючи на те, що ефавіренц значною мірою зв’язується з протеїнами, діаліз, скоріше за все, не зможе істотно вивести препарат з крові.

Особливості застосування.

Стокрин® не повинен застосовуватися як єдиний засіб для лікування ВІЛ або додаватися як єдиний засіб за неефективності застосовуваного режиму лікування.

При призначенні препаратів одночасно зі Стокрин®ом лікарі повинні звертатися до відповідного циркуляру продукта, який виготовлений виробником.

Якщо лікування будь-яким антиретровірусним засобом у поєднаному режимі припиняється з огляду на підозрювану непереносимість, необхідно серйозно розглянути питання про одночасне припинення прийому всіх антиретровірусних засобів. Прийом антиретровірусних засобів потрібно відновити відразу після зникнення симптомів непереносимості. Інтермітуюча монотерапія та наступне нове призначення антиретровірусних засобів небажані з огляду на підвищення потенціалу відбору мутантного вірусу, резистентного до препарату.

Порушення розвитку спостерігалися у плодів тварин, які отримували ефавіренц (див. “Застосування під час вагітності”); тому слід уникати вагітності жінкам, які приймають Стокрин®. Бар’єрна контрацепція повинна завжди застосовуватися у поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад з оральними або іншими гормональними контрацептивами) (див. “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

Шкірні висипки.

Спостерігали незначні та помірні шкірні висипки, які звичайно зникали при продовженні лікування. Відповідні протигістамінні засоби і/або кортикостероїди можуть поліпшити переносимість і прискорити зникнення висипок. Серйозні висипки, асоційовані з пухирями, шкірною десквамацією або ульцерацією виявляли менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували Стокрин®. Частота багатоформної еритеми або синдрому Стівенса -Джонсона становила 0,14 %. Лікування Стокрин®ом слід припинити у пацієнтів, в яких розвинулися серйозні висипки, асоційовані з блістерингом, десквамацією, ураженням слизових або пропасницею. Якщо терапія Стокрин®ом припиняється, слід розглянути питання про припинення лікування іншими антиретровірусними засобами для того, щоб уникнути розвитку резистентного до лікування вірусу.

Висипка спостерігалась у 26 з 57 дітей (46 %), які отримували Стокрин®, і вона була тяжкою у 3 пацієнтів (5 %). Можна подумати про профілактику відповідними протигістамінними засобами до початку лікування Стокрин®ом дітей.

Симптоми з боку психіки.

Відносно пацієнтів, яких лікували ефавіренцом, повідомляли про небажані прояви з боку психіки. Очевидно, ризик цих серйозних небажаних проявів з боку психіки є більшим у пацієнтів, в яких раніше виникали психічні розлади. Під час постмаркетингового застосування були окремі випадки смерті через самогубство, маячення та психозоподібної поведінки, хоча з цих повідомлень неможливо встановити їх причинний зв’язок з прийомом ефавіренцу. Пацієнтам слід радити, щоб у випадку виникнення цих симптомів вони негайно зверталися до лікаря для оцінки можливості зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу, і якщо це так – для визначення того, чи ризик продовження терапії перевищує користь.

Симптоми з боку нервової системи.

При призначенні ефавіренцу в дозі 600 мг на добу часто відмічали небажані ефекти, які включали, але не обмежувались такими симптомами: запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації, розлади сну. Симптоми з боку нервової системи, як правило, починаються протягом першого або перших двох днів лікування і звичайно зникають після перших 2 - 4 тижнів. Пацієнтів слід інформувати про те, що у випадку виникнення цих поширених симптомів вони звичайно полегшуються при продовженні терапії і не свідчать про подальше виникнення будь-якого з менш частих симптомів з боку психіки.

Синдром імунного відновлення.

У пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, включаючи СТОКРИН, повідомляли про синдром імунного відновлення. Під час початкової фази лікування у пацієнтів, в яких імунна система відповідає на комбіновану антиретровірусну терапію, може посилюватись імунна відповідь на безболісні та залишкові опортуністичні інфекції, що може вимагати подальшого обстеження та лікування.

Особливі популяції.

З огляду на метаболізм ефавіренцу, медіатором якого є цитохром Р450, а також обмежений клінічний досвід лікування пацієнтів з хронічним захворюванням печінки, слід дотримуватися обережності при призначенні Стокрин®у пацієнтам із захворюванням печінки.

У клінічних дослідженнях оцінили недостатню кількість літніх пацієнтів для того, щоби встановити можливі відмінності відповіді в них, порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку.

У пацієнтів, які отримували ефавіренц, рідко спостерігали конвульсії, у тому числі за наявності даних про виникнення в минулому судом. Пацієнтам, які отримують супутні протисудомні засоби, що первинно метаболізуються печінкою, такі як карбамазепін, фенітоїн і фенобарбітал, може бути необхідним періодичне моніторування рівнів у плазмі. Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів із судомами в анамнезі.

Печінкові ензими.

У пацієнтів з відомою або підозрюваною в анамнезі інфекцією гепатиту В або С та у пацієнтів, яких лікували іншими медикаментами, асоційованими з токсичністю для печінки, рекомендують моніторувати печінкові ензими. У пацієнтів зі стійкими підвищеннями рівнів сироваткових трансаміназ більш як у 5 разів вище верхньої межі нормального діапазону користь продовження лікування Стокрином потрібно порівняти з невідомими аспектами ризику істотної токсичності для печінки (див. “

Побічна дія.

• ).

Холестерин.

Слід розглянути доцільність моніторування рівня холестерину у пацієнтів, які отримують Стокрин® (див. “

Побічна дія.

• ).

Застосування під час вагітності.

Немає адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних. Стокрин® не повинен застосовуватися під час вагітності, якщо немає чітких підстав (потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду, і немає інших відповідних шляхів лікування). Слід уникати вагітності жінками, які отримують ефавіренц. Бар’єрна контрацепція повинна завжди застосовуватись у поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад з пероральними або іншими гормональними контрацептивами).

Застосування в період лактації.

Невідомо, чи виділяється ефавіренц з молоком жінки. Оскільки дані у тварин свідчать про можливість потрапляння речовини в грудне молоко, рекомендують, щоб жінки, які приймають ефавіренц, не годували груддю немовлят. Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендують, щоб за будь-яких обставин ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх немовлят.

Застосування в педіатрії.

Стокрин® не вивчали у пацієнтів віком до 3 років або з масою тіла меншою 13 кг.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ефавіренц є індуктором CYP3A4. Інші речовини, які є субстратами CYP3A4, можуть мати понижені концентрації в плазмі при сумісному застосуванні разом зі Стокрин®ом.

Ампренавір. Коли ампренавір (1 200 мг кожні 12 годин) призначали разом з ефавіренцом (600 мг один раз на добу) ВІЛ-інфікованим особам, спостерігали зниження Cmax (на 33%), AUC (на 24%) і Cmin (на 43%) ампренавіру. Хоча клінічне значення зниження концентрацій ампренавіру не встановлено, слід брати до уваги вираженість спостережуваної фармакокінетичної взаємодії при виборі режиму лікування, який включає ефавіренц і ампренавір.

Індинавір. Коли індинавір (800 мг кожні 8 годин) застосовували разом зі Стокрин®ом, величини AUC і Cmax індинавіру зменшилися приблизно на 31 % і 16 % відповідно, як результат індукції ензимів. Тому доза індинавіру повинна бути збільшена з 800 мг до 1000 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли індинавір і Стокрин® призначаються разом. Жодна корекція дози Стокрин®у не потрібна при призначенні разом з індинавіром.

Ритонавір. Коли комбінацію Стокрин®у 600 мг (один раз на добу перед сном) і ритонавіру 500 мг (який призначали кожні 12 годин) вивчали у неінфікованих волонтерів, комбінація не переносилася добре і асоціювалася з більшою частотою небажаних клінічних проявів (наприклад запаморочення, нудоти, парестезії) і лабораторних порушень (підвищення рівня печінкових ензимів). Рекомендується моніторування печінкових ензимів при призначенні Стокрин®у у комбінації з ритонавіром.

Саквінавір. Коли саквінавір (1 200 мг 3 разі на день, форма м’якого гелю) застосовували разом зі Стокрин®ом, величини AUC і Cmax саквінавіру зменшилися відповідно на 62 % і 45-50 %. Застосування Стокрин®у у комбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендують.

Рифампіцини. Рифампін зменшив AUC ефавіренцу на 26 % і Cmax – на 20 % у 12 неінфікованих волонтерів. Доза Стокрин®у повинна бути збільшена до 800 мг на добу при призначенні разом з рифампіном. Жодна корекція дози рифампіну не рекомендується при призначенні разом зі Стокрин®ом. Рифабутин істотно не впливає на фармакокінетику ефавіренцу. Ці дані дозволяють думати, що добова доза рифабутину повинна бути збільшена на 50% при призначенні разом з ефавіренцом, і що доза рифабутину може бути збільшена удвічі для режимів, у яких рифабутин призначається два або три рази на тиждень у поєднанні з ефавіренцом.

Кларитроміцин. Сумісне застосування 400 мг Стокрин®у один раз на добу разом з кларитроміцином по 500 мг кожні 12 годин протягом семи днів призвело до істотного ефекту ефавіренцу на фармакокінетику кларитроміцину. AUC і Cmax кларитроміцину зменшилися відповідно на 39 % і 26 %, тоді як AUC і Cmax гідроксиметаболіту кларитроміцину збільшилися відповідно на 34 % і 49 % при застосуванні у поєднанні зі Стокрин®ом. Клінічне значення цих змін на рівні кларитроміцину в плазмі не відомо. У 46 % з числа неінфікованих волонтерів розвинулася висипка при сумісному застосуванні Стокрин®у і кларитроміцину. Жодна корекція дози Стокрин®у не рекомендується при призначенні разом з кларитроміцином. Слід розглянути альтернативні до кларитроміцину препарати.

Оральні контрацептиви. Вивчали лише етинілестрадіоловий компонент пероральних контрацептивів. Після єдиної дози етинілестрадіолу AUC збільшився на 37 % під впливом ефавіренцу. Жодних значущих змін Cmax етинілестрадіолу не спостерігали. З огляду на те, що можлива взаємодія ефавіренцу з пероральними контрацептивами повністю не охарактеризована, слід використовувати надійний метод бар’єрної контрацепції у доповнення до оральних контрацептивів.

Протисудомні засоби. Дослідження взаємодії ліків при застосуванні ефавіренцу і протисудомних засобів не виконували. Коли ефавіренц призначається разом із протисудомними засобами, такими як карбамазепін, фенітоїн або фенобарбітал, існує можливість зменшення концентрацій кожного препарату в плазмі; з огляду на це, може бути потрібним періодичне моніторування рівнів у плазмі.

Метадон. У дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують внутрішньовенні препарати, сумісне застосування ефавіренцу і метадону призвело до зменшення рівнів метадону в плазмі і ознак відміни опіатів. Для полегшення симптомів відміни доза метадону була збільшена в середньому на 22%. Слід моніторувати пацієнтів для виявлення ознак відміни і збільшувати дозу метадону за потребою для полегшення симптомів відміни.

Звіробій (Hypericum perforatum). Під час прийому ефавіренцу пацієнти не повинні застосовувати продукти, які містять звіробій, оскільки це може призвести до зниження концентрації ефавіренцу в плазмі. Цей ефект, зумовлений індукцією CYP3A4, може спричинити втрату терапевтичного ефекту і формування резистентності.

Антидепресанти. Не спостерігали клінічно вагомих ефектів на фармакокінетичні параметри при сумісному застосуванні пароксетину і ефавіренцу. Не потрібна корекція доз ефавіренцу і пароксетину при сумісному призначенні цих препаратів. Сертралін істотно не змінював фармакокінетику ефавіренцу. Ефавіренц зменшував Cmax, C24 i AUC сертраліну на 28,6 – 46,3%. При призначенні разом з ефавіренцом доза сертраліну повинна бути підвищена, щоб компенсувати індукцію метаболізму сертраліну на фоні ефавіренцу.

Цетиризин. Цетиризин не мав клінічно значущого ефекту на фармакокінетичні параметри ефавіренцу. Ефавіренц зменшував Cmax цетиризину на 24%, але не змінював AUC цетиризину. Не очікується, щоб ці зміни були клінічно вагомими. При сумісному призначенні ефавіренцу і цетиризину не потрібна корекція доз обох препаратів.

Лоразепам. При застосуванні ефавіренцу Cmax i AUC лоразепаму збільшилися відповідно на 16,3% і 7,3%. Не очікується, щоб фармакокінетична взаємодія ефавіренцу і лоразепаму була клінічно значущою. При сумісному призначенні ефавіренцу і лоразепаму не потрібна корекція доз обох препаратів.

Взаємодія при тесті канабіноїду. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Про хибнопозитивні результати канабіноїдного тесту в сечі повідомляли відносно неінфікованих волонтерів, які отримували Стокрин®. Хибнопозитивні результати тесту спостерігали лише при випробуванні CEDIA DAU Multi-Level THC, яке застосовується для скринінгу, і не спостерігали при інших тестованих випробуваннях канабіноїду, включаючи ті, які застосовуються для доведення позитивних результатів.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С, в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки. Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.