Інструкція для медичного застосування препарату РИБАВІРИН РОШ

міжнародна та хімічна назви:

• ribavirin;

1-b-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості:

• капсули №2 з корпусом і кришкою зеленого

кольору, з написом чорного кольору “200” на одному боці і “ROCHE” - на іншому, вміст капсули – порошок білого кольору;

склад:

• 1 капсула містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: лактоза, натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05F D04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Рибавірин Рош – це синтетичний аналог нуклеозиду, який in vitro активний відносно деяких РНК і ДНК вірусів. Механізм, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чинить дію проти HCV (вірус гепатиту С) невідомий.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (HCV-РНК) або на покращання гістології печінки з 6 до 12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Клінічні вивчення показали, що рибавірин у комбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний у лікуванні хворих на хронічний гепатит С, включаючи хворих з цирозом печінки в стадії компенсації.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньому прийомі звичайної дози (Тmax=1,5 год.)

Всмоктування досягає приблизно 10% при радіоізотопному дослідженні виділень. Оскільки, абсолютна біодоступність становить приблизно 45 – 65%, що спостерігається при первинному метаболізмі, існує пряма залежність між дозою та рівнем всмоктування при застосуванні звичайних доз рибавірину від 200 до 1200 мг.

Вплив їжі.

Біодоступність разової дози рибавірину, прийнятої внутрішньо (600 мг) підвищувалася при одночасному вживанні їжі багатої на жири. Час всмоктування та концентрація рибавірину підвищувалися відповідно на 42% та 66% при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами. Щоб досягти максимальної концентрації рибавірину в плазмі, бажано приймати його під час їжі.

Розподіл.

Рибавірин швидко і стабільно розподіляється у всі клітини з уявним об’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який містить натрій, і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.

Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

Метаболізм.

Рибавірин має два шляхи метаболізму.

1.Шлях зворотнього фосфорилювання.

2.Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утворенням метаболіту карбонової кислоти триазолу.

Триазол карбонової кислоти і триазолу карбоксамід – основні метаболіти. Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.

Виведення.

Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини близько 61% міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньо виводилося з сечею за 336 год, з них рибавірин у незміненому вигляді становив 17%. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися з сечею.

При застосуванні дози 600 мг двічі на добу, доза насичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалась при концентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуванні рибавірин накопичується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому застосуванні. Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпаду одноразової пероральної дози становить приблизно 120 - 140 год. При багаторазовому прийомі препарату період напіврозпаду подовжується до 270 - 300 год.

Хворі з порушенням функції нирок.

При одноразовому введенні рибавірину його фармакокінетика змінювалася (підвищувалася крива залежності концентрація/час та максимальна концентрація) у хворих з порушенням функції нирок у порівнянні з контрольною групою пацієнтів з кліренсом креатиніну більше 90 мл/хв. У хворих з порушеннями функції нирок кліренс рибавірину загалом знижений. Рибавірин Рош застосовували у хворих, які отримували лікування гемодіалізом і були інфіковані вірусним гепатитом С, в дозах від 100 мг до 300 мг щодобово. Застосування Рибавірину Рош у хворих з тяжкою нирковою недостатністю потребує спеціальних спостережень та досліджень, тому проводився постійний моніторинг концентрації рибавірину в плазмі для визначення адекватної дози. Рибавірин Рош слід з обережністю призначати хворим з нирковою недостатністю.

Хворі з порушеннями функції печінки.

Фармакокінетика після одноразового прийому у хворих з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю не відрізняється від такої в контрольній групі.

Особи похилого віку (старше 65 років).

Дослідження особливостей фармакокінетики у хворих похилого віку не проводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики у всій популяції вік не був ключовим фактором в кінетиці рибавірину; ниркова функція є визначальним фактором.

Хворі до 18 років.

У хворих до 18 років особливості фармакокінетики не були оцінені повною мірою. Рибавірин Рош у комбінації з інтерфероном альфа призначають для лікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам, старше 18 років.

Показання для застосування.

• Рибавірин Рош показаний у комбінації з

інтерфероном альфа для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у яких гістологічно підтверджений хронічний гепатит С з підвищеним рівнем трансаміназ, та у в сироватці яких визначається позитивна реакція на РНК HCV: хворі без цирозу; хворі з цирозом у стадії копенсації.

Спосіб застосування та дози.

• Капсули Рибавірин Рош призначають дорослим

внутрішньо під час їжі в дозі 1 г або 1,2 г на добу, розподілений на два прийоми (вранці та ввечері), в комбінації з розчином інтерферону альфа для ін’єкцій.

Рекомендовані дози Рибавірину Рош в комбінації з розчином для ін’єкцій інтерферону альфа 2а залежить від маси тіла хворого.

Пацієнти з масою тіла менше 75 кг повинні отримувати 1 г на добу (2 капсули по 200 мг вранці і 3 капсули по 200 мг ввечері).

Пацієнти з масою тіла більше 75 кг повинні отримувати 1,2 г на добу (3 капсули по 200 мг вранці та 3 капсули по 200 мг ввечері).

Тривалість лікування у комбінації з інтерфероном альфа зазвичай становить 24 – 48 тижнів.

Якщо під час лікування Рибавірином Рош розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршення лабораторних показників необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (див. корекції дози в таблиці 1).

Таблиця 1.

Вказівки щодо корекції дози

 Лабораторні показники
 
 
 Знизити тільки дозу Рибавірину Рош до 600 мг на
 добу, якщо
 
 
 Припинити застосування Рибавірину Рош, якщо
 


 
 Гемоглобін
 
 
 andlt; 100 г/л
 
 
 andlt; 85 г/л
 


 
 Гемоглобін: пацієнти із стійкими серцевими захво-
 рюваннями в анамнезі
 
 
 Зниження гемоглобіну andsup3;20 г/л
 Протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (тривале зниження дози)
 
 
 andlt; 120 г/л після зниження дози протягом 4 тижнів
 

При виникненні гемолізу, асоційованого з терапією Рибавірином Рош, у хворих з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі дозування проводилось у інший спосіб. Для цих хворих необхідне застосування зниженої дози протягом тривалого часу, якщо гемоглобін знижується на 20 г/л протягом 4 тижнів будь-якого періоду терапії. Якщо гемоглобін залишається на рівні andlt; 120 г/л після 4 тижнів прийому зниження дози, застосування Рибавірину Рош необхідно припинити.

Хворі, які отримують по 600 мг Рибавірину Рош на добу, приймають його за такою схемою: 1 капсула 200 мг вранці і 2 капсули по 200 мг – ввечері.

Якщо ознаки непереносимості препарату після коригування дози, лікування слід припинити.

Спеціальні рекомендації для коригування анемії, спричиненої лікуванням, такі: доза Рибавірину Рош повинна бути зменшена до 600 мг на добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері), якщо у хворого має місце одна з двох умов: (1) при відсутніх значущих серцево-судинних захворюваннях в анамнезі зниження гемоглобіну до andlt; 100 г/л та andsup3; 85 г/л, або (2) при зниженні гемоглобіну andsup3; 20 г/л протягом будь-яких 4 тижнів лікування у хворих із стабільними серцево-судинними захворюваннями. Повернення до звичайної дози не рекомендовано.

Необхідно припинити лікування Рибавірином Рош у будь-якому з цих випадків: якщо у пацієнтів без значущих серцево-судинних захворювань в анамнезі гемоглобін безупинно знижується andlt; 85 г/л; якщо у хворих із хронічними серцево-судинними захворюваннями рівень гемоглобіну зберігається на рівні andlt; 120 г/л дивлячись на зниження дози протягом 4 тижнів. Якщо ці порушення зникнуть, можна поновити прийом Рибавірину Рош у дозі 600 мг на добу, а в подальшому підвищити до 800 мг на добу під наглядом лікаря. У будь-якому разі поновлювати стандартні дози не рекомендується.

Застосування при порушенні функції нирок. Перед застосуванням Рибавірину Рош рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати ТТ за кліренсом креатиніну. Значне підвищення концентрації рибавірину в плазмі спостерігається при рекомендованому режимі дозування у хворих з креатиніном в сироватці andgt; 20 мг/л або з кліренсом креатиніну andlt; 50 мл/хв. У таких хорих Рибавірин Рош призначають з обережністю, а припинення лікування повинно бути обгрунтовано.

Застосування при печінковій недостатності. Корекція дози Рибавірину Рош у пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна.

Застосування у людей похилого віку (старше 65 років). Перед застосуванням Рибавірину Рош необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування у пацієнтів менше 18 років. Безпечність та ефективність Рибавірину Рош у комбінації з інтерфероном альфа у цієї групи пацієнтів не оцінювалися. Не рекомендовано застосовувати Рибавірин Рош у дітей та підлітків до 18 років.

Побічна дія.

• Найчастішим побічним ефектом є

гемолітична анемія. Тому в процесі лікування необхідно контролювати вміст гемоглобіну, білірубіну і сечової кислоти. Частими побічними ефектами є диспное, кашель, порушення сну, екзантема. Рідше виявляються грипоподібні явища з температурою, головним болем і болем у суглобах, схуднення, нудота, випадання волосся, депресія. Рідко спостерігаються порушення функції щитоподібної залози у вигляді зміни вмісту тиреотропного гормону, а також алергійні реакції (кропив’янка, бронхоспазм, анафілаксія). Вкрай рідко виникають симптоми аутоімунних захворювань, артеріальна гіпотензія, лейкопенія і тромбоцитопенія. Усі побічні ефекти, що спостерігаються, оборотні, не впливають на ефективність лікування і минають після закінчення прийому препарату. Нормалізація гемоглобіну спостерігається після тимчасового зниження дози або відміни препарату.

Протипоказання.

• Рибавірин Рош протипоказаний пацієнтам з

хронічною серцевою недостатністю II - Ш ступеня, інфарктом міокарда, при хронічній нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв), анемії, тяжких порушеннях функції печінки (у тому числі при декомпенсованому цирозі), аутоімунних захворюваннях (у тому числі при аутоімунному гепатиті), при захворюваннях щитоподібної залози, що не піддаються лікуванню, при тяжкій депресії з суїцидальними намірами, при вагітності і лактації (грудне вигодовування), при підвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентів препарату. Безпека застосування препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, тому його застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.

Передозування.

• Можливе посилення

побічної дії.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

Особливості застосування.

• Перед початком лікування, на 2 і 4 тижні

і далі регулярно, в міру необхідності треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування Рибавірином Рош максимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначається після 4 - 8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110 г/л треба тимчасово зменшити дозу Рибавірину Рош на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 100 г/л треба скоротити дозу до 50% від вихідної. У більшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. Однак при збереженні ознак непереносимості Рибавірину Рош після корекції дози, а також при падінні гемоглобіну нижче 85 г/л прийом препарату треба припинити.

При гострих алергійних реакціях препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Рибавірин Рош слід призначати з обережністю після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічними обструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, при порушеннях згортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.

У зв'язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Рибавірину Рош необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування і протягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців у чоловіків. У зв'язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів перед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема кліренсу креатиніну.

Вплив на здатність керувати автотранспортом та механізмами.

Рибавірин Рош зовсім або майже не впливає на здатність керувати автотранспортом або управляти механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа такий вплив можливий. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомленість, сонливість або сплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені про утримання від керування автотранспортом та роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Прийом антацидних засобів, що

містять алюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасному застосуванні Рибавірину Рош й альфа-інтерферону відзначається синергізм. Призначення Рибавірину Рош під час лікування зидовудином (азидотимідином) та/або ставудином при наявній ВІЛ інфекції, супроводжується зниженням фосфорилювання цих препаратів, що призведе до ВІЛ-віремії і буде вимагати зміни схеми лікування. У той же час не виявлена взаємодія Рибавірину Рош і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливо комбіноване застосування рибавірину і зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ та з гепатитом С.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у недоступному для дітей місці,

при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 2 роки.