Інструкція для медичного застосування препарату РЕТРОВІР™

міжнародна та хімічна назви:

• зидовудин; 3-азидо-3-деокситимідин;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий, безбарвний, або блідо-жовтий

розчин, практично без видимих посторонніх домішок;

склад:

• 1 мл розчину містять 10 мг зидовудину;

допоміжні речовини: кислота соляна концентрована, натрію гідроксид, вода для інandacute;єкцій.

Форма випуску.

• Розчин для внутрішньовенних інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні препарати прямої дії. Код АТС J05A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, які каталізуються ферментами клітини. На останньому етапі утворюється зидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК в результаті конкурентної взаємодії із зворотною транскриптазою ВІЛ.

Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз ефективніша для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання двох препаратів.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні середній період напіввиведення – 1,1 години, середній загальний кліренс – 27,1 мл/хв./кг, об‘єм розподілу – 1,61/кг. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, що є свідоцтвом того, що суттєвим механізмом виведення є тубулярна секреція. Зидовудин проникає через плаценту, виявляється в амніотичній рідині та крові плоду. Зв‘язування з білками плазми крові відносно низьке (34 – 38%).

Показання для застосування.

Ретровір для внутрішньовенних інфузій показаний для короткочасного лікування серйозних проявів ВІЛ-інфекціїї у хворих на СНІД, які не можуть приймати пероральні форми препарату.

Ретровір призначений також для лікування ВІЛ-позитивних вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) та їх новонароджених немовлят, оскільки доведено, що Ретровір зменшує ризик трансплацентарної передачі ВІЛ.

Спосіб застосування та дози.

Терапія Ретровіром повинна починатися лікарем, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Ретровір для внутрішньовенних інфузій повинен призначатися шляхом повільної внутрішньовенної інфузії розведеного розчину, протягом не менше однієї години.

Ретровір для внутрішньовенних інфузій не можна вводити внутрішньомandacute;язево.

Розведення: розчин готують асептично безпосередньо перед застосуванням.

Застосування у дорослих та підлітків, старших 12 років: 1-2 мг зидовудину/кг маси тіла кожні 4 години. Єфективність нижчих доз для лікування та профілактики неврологічних порушень, повandacute;язаних з ВІЛ-інфекцією, невідома.

Призначається Ретровір для внутрішньовенних інфузій лише до того часу, коли можна застосовувати Ретровір для перорального застосування (таблетки або розчин для перорального застосування).

Діти:

3 місяці - 12 років: дані по застосуванню Ретровіра для внутрішньовенного введення у дітей обмежені. Застосовувались дози у межах від 80 до 160 мг/м2 поверхні тіла кожні 6 годин (320–640 мг/м2 на добу).

Діти віком до 3 місяців: обмеженість наявних даних не дає можливості рекомендувати спеціальне дозування для цієї вікової групи.

Попередження трансмісії від матері до плода:

Було встановлено, що ефективним є наступний режим дозування Ретровіру:

Рекомендована доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 разів на день) до початку пологів. Під час пологів Ретровір призначається внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом 1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год. до моменту перетину пуповини.

Новонародженим немовлятам Ретровір призначається у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, яким неможливо давати препарат per os, призначається Ретровір внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг ваги тіла протягом 30 хвилин кожні 6 годин.

Ниркова недостатність

У хворих з тяжкою нирковою недостатністю відповідною дозою буде

1 мг/кг внутрішньовенно 3-4 рази на день ( еквівалентно пероральній дозі для цієї групи пацієнтів у 300-400 мг). Наступна корекція дози може знадобитись на підставі гематологічних показників або клінічної відповіді на лікування.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не мають суттєвого впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин.

Печінкова недостатність

У хворих з цирозом печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідна корекція дози, але з огляду на недостатність даних чітких рекомендацій зробити не можна. При відсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними реакціями

У пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів – у межах від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, може бути необхідним зменшення дози або перерва у лікуванні Ретровіром.

Хворі похилого віку

Фармакокінетика зидовудину у хворих віком понад 65 років не вивчалась, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок та змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед та під час застосування Ретровіру.

Побічна дія.

Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

На фоні лікування Ретровіром спостерігаються побічні ефекти, які також можуть бути проявами основної хвороби у сукупності з іншими медичними препаратами, що застосовуються для її лікування. Тому взаємозв’язок між цими ефектами і застосуванням Ретровіру важко оцінити, особливо в ускладнених випадках, характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби. Виправданим буде зменшення дози або відміна Ретровіру для лікування побічних ефектів.

Для визначення частоти виникнення побічної дії застосовується наступна класифікація: дуже часто andsup3;1/10, часто andsup3;1/100 та andlt;1/10, не часто andsup3;1/1000 та andlt;1/100, рідко andsup3;1/10,000 та andlt;1/1000, дуже рідкоandlt;1/10,000.

Побічна дія.

• з боку системи крові та лімфатичної

системи:

Анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія. Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200–1500 мг/день) і у пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції (особливо при низькому резерві кісткового мозку до початку лікування), зокрема у пацієнтів з кількістю CD4 клітин, меншою за 100/мм3. У цьому випадку можуть бути необхідними зменшення дози або відміна терапії зидовудином. Нейтропенія зустрічається частіше у пацієнтів, у яких на початку терапії Ретровіром знижений рівень нейтрофілів, гемоглобіну та вітаміну В12 у плазмі.

Не часто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку. Рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболічні реакції та реакції. повandacute;язані з їжею:

Рідко: лактоацидоз без гіпоксемії, анорекції.

Психіатричні реакції:

Рідко: тривога та депресія.

Неврологічн реакціїі:

Дуже часто:головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, втрата гостроти розуму, конвульсії.

Серцево-судинні реакції:

Рідко: кардіоміопатія.

Респіраторні, грудна клітина та межистіння :

Не часто: задишка.

Рідко: кашель.

Гастроентерологічні:

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі та діарея.

Не часто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, порушення смаку та диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарні:

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові дисфункції, такі як тяжка гепатомегалія із стеатозом.

Шкіра та підшкірні тканини:

Не часто: висипання та свербіж.

Рідко: пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, пітливість.

Скелетно-м’язові:

Часто: міалгії.

Не часто: міопатії.

Нирки та сечовивідна система:

Рідко: часте сечовиділення.

Репродуктивна система та грудні залози:

Рідко: гінекомастія.

Загальні реакції та реакції у місті введення препарату:

Часто: нездужання.

Не часто: гарячка, генералізований біль та астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Дані по застосуванню Ретровіру для внутрішньовенного введення протягом більше 2 тижнів обмежені, однак деякі пацієнти отримували лікування протягом 2 тижнів. Найбільш частими побічними ефектами були анемія, нейтропенія та лейкопенія. Місцеві реакції виникали не часто

За даними клінічних досліджень із застосуванням перорального Ретровіру, частота нудоти та інших побічних ефектів, що часто зустрічаються, послідовно зменшується з часом після перших тижнів лікування Ретровіром.

Побічні ефекти при попередженні материнсько-ембріональної трансмісії:

У плацебо-контрольованому дослідженні Ретровір в рекомендованих дозах добре переносився вагітними жінками. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.

За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувались Ретровіром, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія проходила через 6 тижнів після завершення лікування Ретровіром. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних даних були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась Ретровіром. Віддалені результати впливу препарату на плід та немовля невідомі.

Спеціальні застереження.

Хворі повинні бути застережені від одночасного самостійного застосування інших медикаментів.

Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті з зараженою кров’ю. Тому потрібно вживати відповідні заходи безпеки.

Ретровір не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувались Ретровіром. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалого лікування Ретровіром ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні жінки, які вирішують питання про лікування Ретровіром з метою попередження ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції

У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування Ретровіром можна очікувати розвиток анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка зустрічається раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів після початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною по відношенню до нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200–1500 мг/день) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При внутрішньовенному введені Ретровіру аналізи крові слід робити не менше 1 разу на тиждень.

При зниженні рівня гемоглобіну у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів у межах від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2 – 4 тижні) перерва у лікуванні Ретровіром. Відновлення кісткового мозку відбувається звичайно в межах 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію Ретровіром у зменшених дозах. Дані по застосуванню внутрішньовенного Ретровіру на протязі більше 2 тижнів обмежені. У разі значної анемії зменшення дози Ретровіру не виключає необхідності гемотрансфузій.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія із стеатозом

Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогами антиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалась у жінок. Препарат повинен з обережністю призначатися кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичності лікування Ретровіром слід припинити.

Протипоказання.

Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.

Ретровір протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістю нейтрофілів (менше 0,75 х 109/л) або аномально низьким рівнем гемоглобіну (менше 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Ламівудин: помірне збільшення Сmax (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну у крові деяких хворих, які отримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Пробеніцид: за обмеженими даними, пробеніцид збільшує середній період напіввиведення та площу під кривою концентрація/час для зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, і самого зидовудину) зменшується в присутності пробеніциду.

Рибавірин: аналог нуклеозиду рибавірин є антагоністом in vitrо антивірусної активності зидовудину, тому слід уникати їх одночасного призначення.

Рифампіцин: за обмеженими даними, спільне застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48% ± 34%, проте клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному призначенні обох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати з зидовудином.

Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – аспірин, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, в комбінації з Ретровіром.

Спільне застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином та доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Ретровіру. Коли спільне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок та гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного або декількох препаратів.

Оскільки деякі хворі, які отримують Ретровір, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Ретровір.

Передозування.

Є досвід застосування високих 7,5 мг/кг маси тіла внутрішньовенного Ретровіру кожні 4 години протягом 4 тижнів у 5 пацієнтів. У одного пацієнта зandacute;явилось відчуття тривоги, у 4 інших– ніяких небажаних явищ.

Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім тих, що перераховані у розділі побічних ефектів (стомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За повідомленням про вживання пацієнтом невідомої кількості зидовудину, рівні зидовудину в крові більш ніж у 16 разів перевищували нормальні терапевтичні рівні, але при цьому не спостерігалося ніяких клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.

У випадку передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Особливості застосування.

Вагітність

Було встановлено, що зидовудин проникає через плаценту у людини. Згідно з обмеженими даними про застосування Ретровіру під час вагітності, застосовувати Ретровір до 14 тижнів вагітності слід лише тоді, коли потенційна користь для матері буде вищою за можливий ризик для плоду.

Трансмісія від матері до плода

У дослідженні ACTG076 застосування Ретровіру у вагітних жінок з терміном вагітності більше 14 тижнів та наступне лікування новонароджених дітей призвело до значного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до плода (23% у плацебо-групі порівняно з 8% у групі, яка лікувалась Ретровіром). Пероральна терапія Ретровіром починалась між 14 та 34 тижнем вагітності і тривала до початку пологів. Під час пологів Ретровір застосовувався внутрішньовенно. Новонарджені діти отримували Ретровір по досягненні віку 6 тижнів. Немовлятам, які не могли перорально приймати Ретровір, він призначався внутрішньовенно.

Віддалених даних про вплив Ретровіру на плід та немовля немає. Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних по відношенню до інфікованих та неінфікованих немовлят, що лікуються Ретровіром, невідома. Однак вагітні жінки, які вирішують лікуватися Ретровіром, повинні знати про це.

Лактація

Експерти охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам по можливості утримуватися від годування своїх дітей груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ. Після призначення однократної дози зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці та сироватці крові була приблизно однаковою. Враховуючи, що зидовудин та вірус потрапляють в грудне молоко, матерям, що приймають Ретровір, не рекомендується годувати дітей груддю.

Фертильність

Даних про вплив Ретровіру на жіночу фертильність немає. Встановлено, що Ретровір не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

З даних фармакології активної речовини не випливає можливість будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Але, незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30°С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.