Інструкція для медичного застосування препарату ПУРИ-НЕТОЛ™

міжнародна назва: 6-меркаптопурин;

основні фізико-хімічні властивості:

• блідо-жовті двоопуклі таблетки з лінією

розлому на одному боці таблетки, з написом GX над лінією розлому та EX2 під лінією. Інший бік таблетки чистий;

склад:

• 6-меркаптопурин 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, крохмаль гідролізований, кислота стеаринова, магнію стеарат.

 

Форма випуску.

• Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

• Протипухлинний препарат із групи антиметаболітів.

АТС L01B B02.

 

Фармакологічні властивості.

6-меркаптопурин – це сульфгідрильний аналог аденіну, одного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину. Діє як антагоніст пурину. Підключаючись до процесу перетворення пуринів, 6-меркаптопурин порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуючих клітинах під час S-фази клітинного циклу.

 

Фармакокінетика.

Біодоступність при пероральному прийомі 6-меркаптопурину дуже різниться у різних індивідуумів. Після прийому препарату у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла середня біодоступність препарату була 16% від прийнятої дози (при коливаннях у межах від 5% до 37%). Пік концентрації у плазмі крові досягається через 2,2 години (30 хвилин – 4 години). Період напіввиведення 6-меркаптопурину – приблизно 90 хвилин.

Препарат швидко метаболізується та виділяється головним чином нирками, період напіввиведення у його метаболітів довший, ніж у вихідного компонента.

 

Показання для застосування.

Пури-Нетол призначається для лікування гострих лейкозів. Препарат показаний для індукції ремісії і здебільшого для проведення підтримуючої терапії при:

гострих лімфобластних лейкозах;

гострих мієлогенних лейкозах.

Пури-Нетол можна призначати для лікування гранулоцитарного лейкозу.

 

Спосіб застосування та дози.

Для дорослих та дітей звичайна доза становить 2,5 мг/кг маси на день, або 50 – 75 мг/м2 площі тіла на день, але доза та тривалість лікування залежать від виду та дози інших цитостатичних препаратів, які застосовуються разом із Пури-Нетолом.

Доза Пури-Нетолу повинна підбиратися залежно від індивідуальних особливостей пацієнта. Пури-Нетол застосовується у різноманітних схемах лікування гострого лейкозу.

Особливості застосування.

• описані в спеціальній

літературі.

Дослідження у дітей з гострим лімфобластним лейкозом свідчать, що призначення меркаптопурину у вечірній час знижує ризик виникнення рецидиву хвороби порівняно з прийманням уранці.

Пацієнти похилого віку

Спеціальні дослідження використання Пури-Нетолу у літніх осіб не проводилися. Проте у пацієнтів похилого віку рекомендується контролювати функцію нирок та печінки, і при їх порушенні дозу Пури-Нетолу слід зменшувати.

Ниркова недостатність

Рекомендовано призначати зменшені дози Пури-Нетолу при порушеннях функції нирок.

Печінкова недостатність

Рекомендовано призначати зменшені дози Пури-Нетолу при порушеннях функції печінки.

Загальні рекомендації

При одночасному застосуванні з алопуринолом дозу 6-меркаптопурину слід зменшувати у 4 рази, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму 6-меркаптопурину.

 

Побічна дія.

Основним побічним ефектом під час лікування 6-меркаптопурином є мієлосупресія, яка приводить до лейкопенії та тромбоцитопенії.

6-меркаптопурин гепатотоксичний як для тварин, так і для людей. За гістологічними даними, у людей має місце некроз печінкових клітин та біліарний стаз. Гепатотоксичність зустрічається при застосуванні різних доз, але частіше вона виникає при перевищенні рекомендованих доз у 2,5 мг/кг маси, або 75 мг/м2 поверхні тіла на день. Спостереження за показниками печінкової функції дозволяє виявити токсичний вплив препарату на ранніх стадіях. При своєчасному припиненні прийому 6-меркаптопурину явища гепатотоксичності є оборотними, але існують повідомлення про фатальне ушкодження печінки.

В окремих випадках виникають анорексія, нудота, блювання. Є повідомлення про виникнення панкреатиту при прийманні 6-меркаптопурину за незареєстрованим показанням – для лікування запальних захворювань кишечнику.

Спостерігалася поява виразок у ротовій порожнині під час лікування 6-меркаптопурином, дуже рідко – поява виразок у кишечнику. Поодинокі випадки ускладнень – гарячка та шкірний висип.

Описані випадки алопеції.

Дуже рідко відзначали транзиторну олігоспермію.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого із компонентів препарату.

Зважаючи на серйозність показань, абсолютних протипоказань немає.

 

Передозування.

Шлунково-кишкові симптоми, включаючи нудоту, блювання, діарею, а також зниження апетиту можуть бути ранніми ознаками передозування. Головним токсичним ефектом є вплив на кістковий мозок, що призводить до мієлосупресії. Гематологічна токсичність більше виражена при хронічному передозуванні, ніж при однократному прийманні великої дози препарату.

Також спостерігаються порушення функції печінки та шлунково-кишкового тракту.

Ризик передозування підвищується, якщо алопуринол застосовується разом із 6-меркаптопурином (див. “Взаємодія з іншими ліками”).

Лікування: оскільки антидот для препарату невідомий, слід контролювати параметри крові та проводити відповідну підтримуючу терапію, при необхідності – переливання крові. Активні методи (такі, як застосування активованого вугілля або промивання шлунка) у випадку передозування 6-меркаптопурину можуть бути ефективними лише у межах 60 хвилин після приймання препарату.

 

Особливості застосування.

Пури-Нетол – це активний цитостатичний препарат, тому його можна призначати тільки під контролем лікаря, який має досвід призначення таких засобів.

Оскільки Пури-Нетол чинить сильну мієлосупресивну дію, під час індукції ремісії необхідно щодня проводити розгорнутий аналіз крові. Під час всього курсу лікування потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом.

Лікування 6-меркаптопурином викликає супресію кісткового мозку та призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії, рідше до анемії. Під час індукції ремісії необхідно кожного дня проводити розгорнутий аналіз крові та ретельно спостерігати за гематологічними показниками протягом підтримуючої терапії.

Кількість лейкоцитів та тромбоцитів продовжує знижуватися і після припинення лікування, тому при перших же ознаках надмірного зменшення кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування потрібно негайно припинити.

При своєчасній відміні Пури-Нетолу супресія кісткового мозку оборотна. Під час індукції ремісії при гострому мієлогенному лейкозі слід забезпечити можливість відповідної підтримуючої терапії на випадок розвитку аплазії кісткового мозку, пов’язаної з лікуванням.

Пури-Нетол гепатотоксичний, тому необхідно кожного тижня контролювати показники функції печінки. У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки та хворих, які отримують інші потенційно гепатотоксичні препарати, рекомендується проводити цей контроль частіше. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайної відміни препарату у разі появи жовтяниці.

Під час індукції ремісії, коли відбувається швидкий лізис клітин, необхідно контролювати рівень сечової кислоти у крові та сечі, оскільки існує небезпека розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії з наступною сечокислою нефропатією.

Спостерігалися випадки вродженого дефіциту ферменту тіопуринметилтрансферази. Ці пацієнти були надзвичайно чутливими до мієлосупресивної дії 6-меркаптопурину, внаслідок чого у них дуже швидко розвивалася супресія кісткового мозку після початку лікування Пури-Нетолом. Ця проблема повинна вирішуватися шляхом призначення препаратів, які пригнічують тіопуринметилтрансферазу, таких як олсалазин, месалазин, сульфасалазин.

Звичайно спостерігається перехресна резистентність між 6-меркаптопурином та 6-тіогуаніном (Ланвісом).

Доза 6-меркаптопурину повинна бути зменшена при одночасному призначенні препаратів, у яких первинна або вторинна токсичність проявляється у вигляді мієлосупресії.

Мутагенність та канцерогенність.

Спостерігалося підвищення кількості хромосомних аберацій у периферичних лімфоцитах у пацієнтів із гострими лейкозами та гіпернефромами, які отримували надмірні дози 6-меркаптопурину, та у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, які отримували дози Пури-Нетолу 0,4 – 1,0 мг/кг на добу.

Документовано 2 випадки розвитку гострого нелімфоцитарного лейкозу у пацієнтів, які отримували 6-меркаптопурин в поєднанні з іншими препаратами при захворюваннях незлоякісного походження. Описано один випадок, коли пацієнт отримував 6-меркаптопурин для лікування гангренозної піодермії і в подальшому в нього розвинувся гострий нелімфоцитарний лейкоз, але залишається нез’ясованим, чи було це наслідком природного перебігу захворювання, чи причиною цього стало застосування 6-меркаптопурину.

У пацієнта з хворобою Ходжкіна на фоні лікування 6-меркаптопурином та іншими цитостатиками розвинувся гострий мієлобластний лейкоз.

Через 12,5 років після лікування 6-меркаптопурином міастенії гравіс у хворої розвинувся хронічний мієлоїдний лейкоз.

Тератогенність

6-меркаптопурин викликає загибель ембріона та тяжкі тератогенні ефекти у мишей, щурів, хом’яків та кролів при застосуванні у дозах, нетоксичних для матері. У всіх видів ступінь ембріотоксичності та типи вад розвитку залежать від дози та терміну вагітності на момент застосування.

Вагітність

При можливості слід уникати призначення Пури-Нетолу під час вагітності, особливо в першому триместрі. В кожному конкретному випадку слід зважувати потенційну небезпеку для плода і очікувану користь для матері.

Як і при інших видах цитотоксичної хіміотерапії, якщо будь-хто з партнерів отримує Пури-Нетол, необхідно радити пацієнтам адекватні методи контрацепції.

Лактація

Було виявлено проникнення 6-меркаптопурину в грудне молоко у пацієнток після трансплантації нирки, які отримували імуносупресивну терапію азатіоприном (попередником 6-меркаптопурину). Тому матері, що отримують Пури-Нетол, не повинні годувати груддю.

Вплив на репродуктивну функцію жінок

При призначенні 6-меркаптопурину у вигляді монотерапії у жінок народжувалися здорові діти, особливо коли препарат застосовували до зачаття або після закінчення першого триместру. Описані випадки спонтанних абортів та передчасних пологів у жінок, які отримували препарат. Після застосування 6-меркаптопурину в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами у вагітних жінок повідомлялося про народження дітей з множинними вродженими вадами.

Вплив на репродуктивну функцію чоловіків

Повідомляли про випадки спонтанних абортів та вроджених вад у дітей, чиї батьки отримували 6-меркаптопурин.

Дослідження 6-меркаптопурину у тварин свідчать про репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людини великою мірою залишається невідомим.

 

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Немає даних про вплив 6-меркаптопурину на здатність керувати машинами. З фармакологічних властивостей препарату не випливає можливість шкідливого ефекту цього препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Коли алопуринол призначають разом із 6-меркаптопурином, дозу меркаптопурину треба зменшувати у 4 рази, оскільки алопуринол затримує метаболізм меркаптопурину.

Є повідомлення про зниження антикоагулянтної дії варфарину при прийомі його у поєднанні з 6-меркаптопурином.

Оскільки in vitro виявлено, що похідні аміносаліцилатів (наприклад, олсалазин, месалазин або сульфасалазин) пригнічують фермент тіопуринметилтрансферазу, їх потрібно призначати обережно під час лікування Пури-Нетолом.

 

Умови та термін зберігання.

Зберігати у сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25andordm;С. Термін зберігання 5 років.