Інструкція для медичного застосування препарату НЕЛФІНЕР

міжнародна та хімічна назви:

• nelfinavir;

[(3S)-[2(2S*,3S*),3a,4ab,8ab]]-N-(1,1-диметилетил)декагідро-2-[2-гідрокси-3-[(3-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно]-4-(фенілтіо)бутил]-3-ізохінолінкарбоксамід моно-метансульфіонат (сіль);

основні фізико-хімічні властивості:

• овальні двоопуклі таблетки,

блакитного кольору, вкриті оболонкою, з лінією розлому з одного боку;

склад:

• 1 таблетка містить

нелфінавіру 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний безводний, тальк очищений, повідон, магнію стеарат, метилпарабен, пропілпарабен, натрію кроскармелоза, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь 6000, барвник індиго кармін, титану діоксид, метилен хлорид.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті

оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори

протеази.

Код АТС J05A Е04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до інфікування. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів дуже важливе для дозрівання інфекційного вірусу. Нелфінавір зв'язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих вірусних часток, нездатних до інфікування інших клітин.

Комбінація Нелфінеру з іншими противірусними препаратами зменшує вірусне навантаження в сироватці і збільшує число CD4-клітин. Попередній аналіз раніше проведених і нинішніх досліджень вказує на те, що Нелфінер сповільнює прогресування захворювання.

Противірусна активність нелфінавіру in vitro була продемонстрована в умовах гострої і хронічної ВІЛ-інфекції в лініях лімфобластних клітин, лімфоцитах, моноцитах і макрофагах периферичної крові. Нелфінавір активний відносно широкого спектра лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 і ВІЛ-2, штаму ROD. Нелфінавір виявляє адитивний і синергічний ефект як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази без посилення їхньої цитотоксичності.

In vitro були виведені ізоляти ВІЛ зі зниженою чутливістю до нелфінавіру. Генотипування варіанта вірусу, чутливість якого була знижена у 9 разів, показало унікальне заміщення аспарагінової кислоти (D) на аспарагін (N) у протеазі ВІЛ в амінокислотному залишку 30 (D30N).

Перехресна резистентність між нелфінавіром і інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до нелфінавіру.

Фармакокінетика. Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 - 750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися, як правило, через 2 - 4 години. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 годин протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентрації в плазмі становили 3 - 4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) – 1 - 3 мкг/мл. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується близько 78% перорально прийнятої дози.

При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації в плазмі у 2 - 3 рази вищі, ніж після прийому натще. Збільшення концентрацій у плазмі після прийому препарату під час їжі не залежало від вмісту жиру в їжі.

У людини розрахунковий об’єм розподілу (2 - 7 л/кг) перевищував загальний об’єм води в організмі, що дає змогу припустити значне проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці нелфінавір практично повністю (98%) зв'язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Після одноразового перорального прийому 750 мг 14С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82 - 86% від радіоактивності в плазмі. У плазмі були виявлені один головний і кілька побічних метаболітів, що утворюються шляхом окислювання. Головний оксиметаболіт in vitro має таку саму противірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, у тому числі CYP3A.

Показники перорального кліренсу (24 - 33 л/год) після одноразового і (26 - 61 л/год) повторного прийому вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період напіввиведення термінальної фази в плазмі, як правило, дорівнював 2,5 - 5 год. Значна частина (87%) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила 14С-нелфінавіру, виявлялася в калі; радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його численними оксиметаболітами. У сечі виявлялося лише 1 - 2% прийнятої дози, головним чином у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей. У дітей віком від 2 до 13 років пероральний кліренс нелфінавіру приблизно в 2 - 3 рази вищий, ніж у дорослих. Призначення препарату у вигляді таблеток у дозах близько 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти рівноважних концентрацій у плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які отримують по 500 - 750 мг 3 рази на добу.

Показання для застосування.

• Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих

дорослих і дітей (разом із протиретровірусними препаратами групи нуклеозидних аналогів).

Спосіб застосування та дози.

• Таблетки призначають внутрішньо, переважно

під час їжі.

Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг ( 3 таблетки по 250 мг) 3 рази на добу.

Діти від 2 до 13 років включно: по 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу.

Побічна дія.

• Більшість небажаних явищ, що спостерігаються,

виражені незначною мірою. Найчастішою побічною дією препарату може бути діарея.

Рідше можуть з’явитися такі побічні реакції, як висипи на шкірі, метеоризм, нудота, біль в животі, астенія, зменшення числа нейтрофілів, підвищення числа лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази та аланінамінотрансферази.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до компонентів препарату.

Передозування.

• Дані про гостре передозування Нелфінеру в людини

обмежені. Специфічного антидота при передозуванні Нелфінеру немає. Препарат видаляють, викликаючи блювання або промиванням шлунка. Для видалення препарату, що не всмоктався, доцільно призначити активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв'язується з білкам плазми, малоймовірно, що діаліз буде ефективним для видалення значної кількості препарату з крові.

Особливості застосування.

• Нелфінавір метаболізується, в основному, в

печінці. Отже, необхідно дотримувати обережності при призначенні Нелфінеру хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1 - 2% дози Нелфінеру, отже, порушення функції нирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.

Безпека й ефективність нелфінавіру в дітей молодше 2 років не встановлена. Отже, нелфінавір можна призначати дітям до 2 років лише в тому разі, якщо потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.

У хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази, можливе збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів.

Клінічний досвід застосування нелфінавіру у вагітних жінок відсутній. До появи додаткових даних Нелфінер можна призначати при вагітності лише у виключних випадках.

Дані щодо екскреції нелфінавіру з жіночим молоком відсутні. Жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони одержують Нелфінер.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Нелфінавір метаболізується частково

системою цитохрому Р450 3А (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. За даними, отриманими in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші противірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозин рекомендується приймати на порожній шлунок, Нелфінер слід приймати під час їжі через 1 годину після диданозину або більш, ніж за 2 години до прийому диданозину.

Індуктори ферментів метаболізму. Сильні індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, що приймає Нелфінер, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, треба шукати їм альтернативу. При одночасному прийомі Нелфінеру і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелфінеру і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значущого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелфінер можна призначати одночасно з кетоконазолом і іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флюконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Нелфінер підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно щоб уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелфінер не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися, сильні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, триазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Нелфінером, оскільки їхній седативний ефект може подовжуватися. Нелфінер може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, які є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках хворих потрібно ретельно обстежувати на предмет ознак токсичності цих препаратів.

Враховуючи відомий профіль метаболізму, клінічно значущі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.

Нелфінер здатний знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі до 25 0С,

у захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.