Інструкція для медичного застосування препарату МЕЛІТОР

мiжнародна та хiмiчна назви: агомелатин; N [ 2-(7-метокси-1-нафтил) етил] ацетамід;

основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: оранжево-жовті, продовгуватої форми таблетки, вкриті оболонкою, з голубим тисненням з однієї сторони;

склад:

• 1 таблетка містить агомелатину

25 мг;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, натрію крохмаль- гліколят тип А, кислота стеаринова, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), гліцерин, макрогол-6000, титану діоксид (E 171).

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Антидепресанти.

Код ATC N06AX22.

Фармакологiчнi властивості.

Мелітор (агомелатин) призначається для лікування депресивних епізодів та рекурентних депресивних розладів.

Фармакодинаміка.

Агомелатин – агоніст MT1- та MT2 рецепторів і антагоніст 5-HT2c-рецепторів.

Агомелатин є антидепресантом, ефективність якого доведена у експериментальних дослідженнях на різних валідованих моделях депресії, а також на моделях з десинхронізацією циркадних ритмів та при моделюванні стресу або тривожності.

Дослідження, що вивчали зв’язування агомелатину з рецепторами продемонстрували, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості з and#945;-, та and#946;-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними, бензодіазепіновими рецепторами; це пояснює відсутність розвитку небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи та порушень сексуальної функції при застосуванні агомелатину порівняно з іншими антидепресантами.

Агомелатин є антагоністом 5-HT2c. Агомелатин блокує 5-HT2c рецептори та завдяки цьому підвищується вивільнення допаміну та норадреналіну специфічно у корі фронтальній долі головного мозку.

Експериментальні дослідження довели, що за рахунок стимуляції мелатонінових рецепторів агомелатин ресинхронізує циркадні ритми на моделях з наявністю синдрому відстроченої фази сну, процесів старіння та сліпоти. Агомелатин перешкоджає фрагментації сну, що спричинена стресом. Агомелатин зберігає структуру сну у здорових добровольців та нормалізує сон у хворих на депресію. У терапевтичних дозах агомелатин зберігає уважність і пам’ять у здорових добровольців після прийому лікарського препарату.

Застосування агомелатину не призводить до звикання (за результатами досліджень за участю здорових добровольців при проведенні тестів з використанням візуально-аналогової шкали та анкети ARCI). При раптовому припиненні лікування агомелатином синдрому відміни не спостерігається (за результатами дослідження на пацієнтах з депресією за результатами анкети DESS.)

Агомелатин не впливає на масу тіла (за результатами клінічних та доклінічних досліджень).

Ефективність і безпека агомелатину були доведені у клінічних дослідженнях за участю більше ніж 4 500 пацієнтів з наявністю депресивних епизодів та рекурентних депресивних розладів. Терапевтичний ефект (покращення) відмічався вже через 2 тижні після початку лікування. У цих дослідженнях відмічався високий процент пацієнтів, які відповіли на лікування (49,1-61,5% в порівнянні з плацебо 34,3 -46,3%).

Докази ефективності агомелатину були також отримані у пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами (перед лікуванням ступінь тяжкості депресії відповідав за шкалою Гамільтона (HAM-D) and#8805; 25), які представляли більше двох третин всієї досліджуваної популяції. Ефективність агомелатину була доведена у дослідженнях з активним контролем.

Агомелатин довів свою ефективність також у депресивних пацієнтів з наявністю високого початкового ступеня тривоги та у пацієнтів з симптомами тривоги, які притаманні депресивним пацієнтам.

Клінічні порівняльні дослідження довели, що агомелатин не викликає порушень сексуальної функції.

У хворих на депресію, після першого тижня лікування агомелатин значно поліпшував процес засинання та якість сну, без наявності денного стану сонливості (за результатами анкети оцінки якості сну LEEDS).

Фармакокінетика.

Всмоктування і біодоступність. Агомелатин швидко й добре всмоктується (and#8805; 80%) після перорального застосування. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 1–2 год після прийому агомелатину.

Абсолютна біодоступність - близько 3%; її величина варіює у зв’язку з ефектом первинного проходження через печінку, а також у зв’язку з індивідуальними особливостями активності ферменту CYP 1A2.

Приймання їжі (при збалансованому харчуванні або дієті з підвищеним вмістом жирів) не впливає на величину біодоступності або швидкість всмоктування агомелатину.

Розподіл у тканинах. Зв’язування з білками плазми крові становить 95% незалежно від концентрації активної речовини, цей показник не змінюється з віком і навіть у пацієнтів з порушеною функцією нирок.

Біотрансформація. Після застосування агомелатин швидко окислюється, переважно печінковими ферментами CYP 1A2 (90%) та CYP 2C9 (10%).

Основні метаболіти (у вигляді гідроксильованого і деметильованого агомелатину) є неактивними і швидко кон’югуються і виводяться із сечею.

Виведення. Агомелатин характеризується швидким виведенням з організму. Період напіввиведення становить у середньому 1–2 год. Кліренс високий (близько 1 100 мл/хв) і переважно пов’язаний з виведенням метаболітів. Виводиться переважно із сечею (80%) у вигляді метаболітів. Кількість виведеної із сечею активної речовини в незміненому вигляді є незначною.

Фармакокінетика в осіб літнього віку. Параметри фармакокінетики не змінюються залежно від віку.

Фармакокінетика в осіб груп підвищеного ризику. Фармакокінетика агомелатину не змінюється у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Отже, немає необхідності в корекції дози.

У пацієнтів з хронічним порушенням функції печінки легкого і помірного ступеня тяжкості концентрація агомелатину (при застосуванні у дозі 25 мг) у плазмі крові дещо підвищується, але це не призводить до розвитку непередбачених побічних явищ.

Показання для застосування.

Лікування депресивних епізодів та рекурентних депресивних розладів.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Застосовувати незалежно від приймання їжі або під час їди.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Рекомендована доза становить для дорослих 25 мг (1 таблетка препарату Мелітор) одноразово, ввечері. Через два тижні за необхідності подальшого покращення клінічного стану дозу можна збільшити до 50 мг (2 таблетки препарату Мелітор) одноразово, ввечері.

Згідно з рекомендаціями ВОЗ слід продовжувати лікування не менше 6 місяців після закінчення депресивного епізоду або рекурентного депресивного розладу (нормалізації стану).

При раптовому припиненні лікування агомелатином синдрому відміни не спостерігається.

Побічна дія.

У ході клінічних досліджень агомелатину, у яких було включено більш ніж 4 600 пацієнтів, 2600 пацієнтів з депресивними епізодами або рекурентними депресивними розладами приймали агомелатин у дозі 25/50 мг.

У короткочасних плацебо-контрольованих дослідженнях загальна частота випадків побічних явищ при застосуванні агомелатину у дозі 25/50 мг не відрізнялась від такої при прийомі плацебо. Побічні явища звичайно були слабко або помірно виражені і відзначалися під час перших двох тижнів лікування. Найбільш частими побічними явищами були нудота та запаморочення. Частота виникнення головного білю була однаковою у пацієнтів, які лікувалися агомелатином та плацебо. Зазначені побічні явища звичайно носили тимчасовий характер і, як правило, не вимагали припинення лікування.

Побічні реакції, якими вважали побічні явища, у відношенні яких був принаймні можливий зв’язок з терапією агомелатином в дозах 25 або 50 мг при проведенні короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень, перераховано нижче, з використанням наступного правила (частота випадків у порівнянні із плацебо): дуже часті (andgt;1/10); часті (andgt;1/100 та andlt;1/10); нечасті (andgt;1/1000 та andlt;1/100); рідкі (andgt;1/10 000 та andlt;1/1000); дуже рідкі (andlt;1/10 000).

Розлади з боку нервової системи-

Часто: запаморочення (5,4% в порівнянні с плацебо 3,1%).

Нечасто: парестезія (0,9% в порівнянні с плацебо 0,1%).

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота (7,7% в порівнянні с плацебо 7,1%), сухість у роті (3,3% в порівнянні с плацебо 3,0%), діарея (2,9% в порівнянні с плацебо 2,2%), біль в епігастральній області (2,3% в порівнянні с плацебо 1,3%).

Розлади з боку шкіри й підшкірних тканин

Часто: свербіж (1,0% в порівнянні с плацебо 0,5%).

Нечасто: дерматит (0,5% в порівнянні с плацебо 0,4%), екзема (0,2% в порівнянні с плацебо 0,1%), еритематозний висип (0,2% в порівнянні с плацебо 0,0%).

Порушення із боку органу зору

Нечасто: затуманення зору (0,6% в порівнянні с плацебо 0,0%)

Протягом тривалого періоду (6 міс) проведення подвійного сліпого дослідження, при терапії агомелатином у дозах 25 або 50 мг загальна частота розвитку нових випадків побічних явищ не відрізнялася від такої при прийомі плацебо. Під час тривалої терапії не відзначалося розвитку будь-яких нових випадків побічних явищ.

Були відсутні будь-які розходження між групами в характері й частоті побічних явищ залежно від статі й віку.

Показники лабораторних досліджень

Відзначалося кілька випадків оборотного підвищення значень аспартатамінотрансферази (у 3 рази вище верхньої границі нормальних значень) — у 0,5% пацієнтів, яких лікували агомелатином у дозах 25 або 50 мг (у порівнянні з 0,2% при прийомі плацебо). В більшості випадків ці значення самостійно поверталися до нормального рівня, без зміни схеми лікування.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Тяжке порушення функції печінки.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося.

У клінічних дослідженнях за участі здорових добровольців було доведено, що агомелатин при пероральному прийомі добре переносився в дозах до 800 мг на добу.

Протягом клінічних досліджень препарату було кілька повідомлень про застосування агомелатину до 300 мг у монотерапії або в комбінації з іншими психотропними засобами у дозі до 375 мг. У зазначених випадках не було відмічено будь-яких ознак або симптомів передозування.

Відсутні будь-які специфічні антидоти агомелатину. У разі передозування (прийом великої кількості препарату) рекомендовано за необхідності медичне спостереження за станом пацієнта в умовах спеціалізованого відділення. Симптоматична терапія.

Особливості застосування.

Хворі на депресію повинні перебувати під наглядом лікаря, особливо на початку лікування.

Манія/гіпоманія. Як і інші антидепресанти, агомелатин слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів з наявністю в анамнезі манії або гіпоманії. У разі виникнення у пацієнта маніакальних симптомів необхідно відмінити застосування агомелатину.

Суіцидальні спроби. Відсутній зв’язок між застосуванням агомелатину і підвищеним ризиком суїциду. Ризик суїциду характерний для депресивних станів, і він може зберігатися до досягнення клінічно значущої ремісії.

Застосування для лікування дітей і підлітків. Не рекомендується призначати агомелатин дітям і підліткам (до 18 років) у зв’язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у даній групі пацієнтів.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня рекомендовано призначати препарат у дозі 25 мг (1 таблетка на добу) у зв’язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у дозі 50 мг на добу у даній групі пацієнтів.

Непереносимість лактози. До складу препарату входить лактоза, тому препарат не рекомендовано призначати пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або з мальабсорбцією глюкози-галактози.

Тютюнопаління підвищує активність ферменту CYP1A2 і спричиняє незначне зниження концентрації агомелатину, але ці коливання не є клінічно значущими та не виходять за межі можливих фармакокінетичних коливань. Тому немає необхідності коригувати дозу для курців.

Алкоголь. Як і щодо інших антидепресантів, не рекомендується одночасне застосування агомелатину і вживання алкоголю.

Вагітність. З обережністю слід призначати в період вагітності (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних і цільових досліджень на зазначеній групі пацієнтів).

Дані обмеженого досвіду застосування агомелатину в період вагітності вказують на відсутність побічних ефектів агомелатину на перебіг вагітності або на здоров’я плода/новонародженої дитини. Дотепер відсутні будь-які інші відповідні епідеміологічні дані. В експериментах на тваринах не встановлено прямих або непрямих шкідливих ефектів відносно вагітності, розвитку ембріона/плода, впливу на період пологів або постнатальний розвиток.

Лактація. За необхідності проведення терапії агомелатином необхідно припинити годування груддю.

Експериментальні дослідження довели, що агомелатин або його метаболіти проникають у грудне молоко. Не встановлений вплив агомелатину на дитину при годуванні груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з різними механізмами. Клінічні дослідження з фармакодинаміки продемонстрували, що терапія агомелатином не порушує когнітивних або психомоторних функцій у здорових добровольців. Однак, як і при застосуванні інших психоактивних лікарських засобів, пацієнтів необхідно попередити про дотримання обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.

Лікарські засоби, які взаємодіють з ферментами системи цитохрому P450 1A2 (CYP1A2) та CYP2C9/19, можуть знижувати або підвищувати біодоступність агомелатину, тому що агомелатин метаболізується переважно вищезазначеними ферментами.

Флувоксамін є високоактивним інгібітором CYP1A2 і 2C9, тому значно гальмує метаболізм агомелатину.

Одночасне застосування агомелатину не рекомендовано з ціпрофлоксацином та флувоксаміном.

Одночасне застосування нижчезазначених препаратів не потребує корекції дози агомелатину

- Пароксетин не впливає на фармакокінетику агомелатину.

- Флуконазол не впливає на фармакокінетику агомелатину.

- Естрогени є інгібіторами CYP1A2 помірної дії. Естрогени дещо підвищують концентрацію агомелатину у плазмі крові, але ці коливання не є клінічно значущими та не виходять за межі можливих фармакокінетичних коливань.

Можливість впливу агомелатину на дію інших лікарських препаратів. Агомелатин не активує і не інгібує ізоферменти системи CYP 450. Тому агомелатин не впливає на концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються CYP 450.

Агомелатин не впливав у дослідженні на здорових добровольцях на фармакокінетику теофіліну, субстрату для ферменту CYP1A2.

Лікарські засоби з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові. Агомелатин не впливає на концентрацію в крові вільної фракції речовин з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові й навпаки.

Бензодіазепіни. Відсутні будь-які фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між агомелатином і лоразепамом.

Препарати літію. Відсутні будь-які фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між агомелатіном і препаратами літію.

Електросудомна терапія (ЕСТ) – лікування електорошоком. Відсутній досвід застосування агомелатину одночасно з ЕСТ. В експериментах на тваринах встановлено, що агомелатин не здатний спричинювати судомні напади. Тому малоймовірно, що одночасне застосування ЕСТ і агомелатину може призвести до будь-якого клінічно значущого ускладнення.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 18-25°C.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.