Інструкція для медичного застосування препарату МЕВАКОР®

міжнародна та хімічна назви:

• ловастатин; [1S-[1a(R*),3a,7b,8b(2S*,4S*),8ab]]-1,2,3,7,8,8a-гексагідро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2H-піран-2-іл)етил]-1-нафталеніл

2-метилбутанот;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 20 мг – таблетки блакитного кольору восьмикутної форми, на одному боці тиснення MSD 731, на іншому - МEVACOR;

таблетки 40 мг – таблетки зеленого кольору восьмикутної форми, на одному боці тиснення MSD 732, на іншому - МEVACOR;

склад:

• 1

таблетка містить 20 мг або 40 мг ловастатину;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль переджелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, гідроксіанізол бутильований, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний, лак алюмінієвий жовтий, лак алюмінієвий блакитний.

Форма випуску.

• Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

• Гіполіпідемічний засіб. Код АТС С10А А02.

Фармакологічні властивості.

• /p>

Мевакор® (ловастатин, MSD) є інгібітором переваг початкової і проміжної стадій ендогенного синтезу холестерину за рахунок специфічного пригнічення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА)-редуктази.

Фармакодинаміка.

Мевакор – гіполіпідемічний та гіпохолестеринемічний засіб, який в організмі гідролізується до активного продукту вільної гідроксикислоти. Вільна гідроксикислота, що є конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3 метилглутарилкоензиму А (HMG-CoA) редуктази – ферменту, який каталізує перетворення HMG-CoA в мевалонат, тобто початковий етап біосинтезу холестерину, і тому запобігає накопиченню потенційно токсичних стеролів. Це призводить до обмеження синтезу холестерину, посиленню катаболізму, падінню переважно рівня ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛДНЩ), а також апопротеїну В, що входить до складу ЛПНШ та інших компонентів ЛПНЩ, які циркулюють в крові, підвищує регуляцію рецепторів ЛПНЩ. Препарат викликає помірне збільшення вмісту ліпопротеїдів високої щільності (ЛВЩ) і знижує рівень тригліцеридів у плазмі. Крім того, HMG-CoA швидко метаболізується зворотньо до ацетил СоА, який бере участь в багатьох процесах біосинтезу в організмі.

Фармакокінетика.

У травному каналі Мевакор при пероральному прийомі всмоктується повільно і не повністю (близько 30% прийнятої дози). Прийом натщесерце знижує абсорбцію приблизно на 30%. Біодоступність препарату, що потрапив у загальний кровообіг, обмежена внаслідок активної екстракції при першому проходженні через печінку з подальшою екскрецією з жовчю. Пік концентрації Мевакору та його активних метаболітів досягається в плазмі крові через 2-4 год після перорального прийому разової дози.

Концентрація метаболітів в плазмі крові лінійно зростає при збільшенні дози МЕВАКОРу до 120 мг.

Зв'язування МЕВАКОРу і його активних метаболітів з білками плазми крові перевищує 95%. МЕВАКОР проникає через гемато-енцефалічний бар'єр і гемато-плацентарний бар'єр та накопичується в печінці, де легко піддається гідролізу, внаслідок якого утворюються активні і неактивні метаболіти. Основними активними метаболітами є 6-гідрокси-; 6-гідроксиметил- і 6-гідроксиметилен- похідні b-гідроксикислоти.

При щоденному одноразовому застосуванні МЕВАКОРу стійка концентрація в плазмі його активних і неактивних інгібіторів досягається на 2-3 добу терапії. Ця концентрація приблизно у півтора рази перевищує рівень метаболітів препарату при застосуванні одноразової дози.

Майже 10% МЕВАКОРу виводиться з сечею і близько 83 % – з фекаліями. Фекаліями виводиться як екскретований з жовчю препарат, так і частина препарату, що не абсорбувалася. Період напіввиведення ловастатину – 3 год.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-30 мл/хв.) концентрація активних і неактивних метаболітів МЕВАКОРу в плазмі крові після застосування разової дози приблизно в два рази перевищує їх концентрацію в плазмі крові здорових добровольців.

Показання для застосування.

Зниження підвищених рівнів загального холестерину і холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією при відсутності ефекту немедикаментозних заходів, в тому числі дієтотерапії.

Комбінована гіперхолестеринемія з гіпертригліцеридемією, коли гіперхолестеринемія є основним захворюванням.

Лікування коронарного атеросклерозу у хворих з ішемічною хворобою серця, спрямоване на уповільнення розвитку захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Пацієнту потрібно призначити стандартну холестеринзнижуючу дієту до початку прийому МЕВАКОРУ(R), і вони повинні продовжувати дотримуватись цієї дієти під час лікування МЕВАКОРОМ(R).

Гіперхолестеринемія

Звичайна початкова доза становить 20 мг на добу одноразово під час вечері. Корекція дози, якщо вона необхідна, може здійснюватися з інтервалами не менше 4 тижнів, до максимальної дози 80 мг на добу, яку призначають в один прийом або розподіляють для прийому під час сніданку і вечері.

Дозування МЕВАКОРу потрібно зменшити, якщо рівні холестерину ЛПНЩ зменшуються нижче 75 мг/дл (1.94 ммоль/л) або рівні загального холестерину в плазмі зменшуються нижче 140 мг/дл (3.6 ммоль/л).

Коронарний атеросклероз

Для лікування коронарного атеросклерозу Мевакор застосовують в дозах від 20 до 80 мг на день в один або декілька прийомів.

Супутня терапія

МЕВАКОР ефективний при окремому застосуванні або в поєднанні з секвестрантами жирних кислот.

У пацієнтів, які приймають циклоспорин, фібрати або ніацин у поєднанні з МЕВАКОРом, максимальна рекомендована доза становить 20 мг на добу (див. andquot;

Особливості застосування.

• quot;, М’язові ефекти, andquot;Взаємодія з іншими

лікарськими засобамиandquot;).

Дозування при нирковій недостатності

Оскільки МЕВАКОР не підлягає істотній екскреції з нирками, модифікація доз не потрібна пацієнтам з помірною нирковою недостатністю.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну andlt;30 мл/хв) слід ретельно підходити до призначення дози понад 20 мг на добу і, якщо вона розцінюється як необхідна, слід обережно призначати препарат (див. andquot;

Особливості застосування.

• quot;, М’язові ефекти).

Побічна дія.

Мевакор®, зазвичай, добре переноситься.

Можливі метеоризм, здуття живота, пронос, запор, нудота, диспепсія, запаморочення, нечіткість зору, головний біль, м’язові судоми, міалгія, висипи і біль у животі. Рідко спостерігаються: втомлюваність, свербіж, сухість у роті, безсоння, порушення сну і розлади смаку, міопатії і рабдоміоліз.

Після надходження препарату на ринок, були відмічені такі побічні прояви: гепатит, холестатична жовтяниця, блювання, анорексія, парестезії, периферичні невропатії, психічні порушення (у тому числі відчуття тривоги), алопеція, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема (включаючи синдром Стівенса-Джонсона).

В поодиноких випадках - виражений синдром підвищеної чутливості: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, вовчаковоподібний синдром, ревматична поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, позитивний тест на антинуклеарні антитіла, збільшенням ШОЕ, артрит, артралгія, кропив’янка, астенія, фотосенсибілізація, жар, приплив, озноб, задишка, нездужання.

Можливе підвищення рівнів трансаміназ сироватки, рідко - відхилення від норми показників функції печінки, в тому числі підвищення рівня лужної фосфатази та білірубіну, підвищення рівня КК сироватки (яке можна віднести до несерцевої фракції КК). Ці порушення були незначними і скороминущими.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якої зі складових цього препарату.

Виражене порушення функції печінки, підвищення рівнів сироваткових трансаміназ.

Вагітність і годування груддю.

Передозування.

При передозуванні МЕВАКОРУ(R) не рекомендується проведення спеціального лікування. Необхідне проведення симптоматичної терапії та ретельно слідкувати за функцією печінки.

Особливості застосування.

Вплив на м'язи

Ловастатин та інші інгібітори HMG-CoA редуктази іноді викликають міопатію, яка проявляється болем у м”язах або слабістю, і пов”язана з вираженим підвищенням креатинкінази (КК) (більш, ніж у 10 разів більше верхньої межі норми (ULN)). Рабдоміоліз, з або без гострої ниркової недостатністі внаслідок міоглобінурії, виникає рідко і може виникати коли завгодно.

Міопатія, зумовлена взаємодією ліків

Частота і вираженість міопатії збільшується при супутньому призначенні інгібіторів HMG-CoA редуктази разом з препаратами, які можуть викликати міопатію при монотерапії, такими як гемфіброзил та інші фібрати, а також у ліпідознижуючих (більше 1 г на добу) дозах ніацину (нікотинова кислота).

Крім того, ризик міопатії здається підвищеним при високих рівнях активності інгібіторів HMG-CoA редуктази в плазмі. Певні препарати, які мають виражений пригнічувальний ефект у терапевтичних дозах на цей шлях метаболізму, можуть істотно підвищувати рівні в плазмі інгібіторів HMG-CoA редуктази і, таким чином, збільшувати ризик міопатії. До них належать циклоспорин, антогоніст кальцію класу тетралолів мібефрадил, ітраконазол, кетоконазол та інші протигрибкові азоли, антибіотики із групи макролідів еритроміцин і кларитроміцин, та антидепресант нефазодон.

Зменшення ризику міопатії

1. Загальні заходи

Пацієнтів, які починають терапію ловастатином, слід проінформувати про можливе виникнення міопатії і застерігати про необхідність негайного повідомляти про виникнення незрозумілого болю у м”язах, болючості або слабості у м”язах. Рівень КК, який у 10 разів перевищує ULN у пацієнта з нез’ясованими м”язовими симптомами, вказує на міопатію. Терапію ловастатином слід припиняти при діагностуванні або підозрі на міопатію. У більшості випадків, коли пацієнтам різко припиняли лікування, м”язові симптоми і підвищення КК зникали.

Вимагає обережності призначення препарату хворим з нирковою недостатністю, тривалим перебігом діатезу, що підвищує ризик рабдоміолізу. Лікування Мевакором слід припинити за кілька днів до хірургічного втручання і при одночасному виникненні іншої суттєвої терапевтичної або хірургічної патології.

2. Заходи для зменшення ризику міопатії, викликаної взаємодією препаратів (див. вище)

Лікарі, які планують комбіновану терапію ловастатином і будь-яким із взаємодіючих препаратів, повинні зважити на потенційну користь і ризик і ретельно обстежувати пацієнтів на предмет наявності в них будь-яких ознак і симптомів м”язового болю, болючості або слабкості, особливо у перші місяці терапії і під час періодів титраційного підвищення доз будь-яких препаратів. Для запобігання виникненню міопатії необхідне періодичне визначення КК.

Поєднаного застосування ловастатину з фібратами або ніацином слід уникати, за винятком тих випадків, коли користь подальшої зміни рівнів ліпідів перевищить збільшений ризик застосування цієї комбінації препаратів.

Вплив на печінку

Рекомендується визначати рівень трансаміназ перед початком лікування і періодично в процесі лікування, особливо у пацієнтів, у яких відмічались відхилення від норми показників функції печінки і/або, які вживали у великій кількості алкоголь, або у пацієнтів, доза для яких становила 40 мг на добу і більше.

При зростанні рівня трансаміназ понад трикратну ULN необхідно зважити на потенційний ризик та очікуваний позитивний ефект від лікування Мевакор®ом. Визначення рівня трансаміназ необхідно незабаром повторити і, якщо вони залишаються високими або відмічається їх подальше зростання, препарат слід відмінити.

Обережність необхідна при призначенні препарату пацієнтам із захворюваннями печінки в анамнезі. (див. andquot;протипоказанняandquot;).

Офтальмологічне обстеження

За відсутності будь-якого лікування збільшення області помутніння кришталика з плином часу вважається проявом процесу старіння. Результати довгострокових клінічних досліджень не вказують на побічний вплив ловастатину на кришталик ока людини.

Вагітність

Мевакор® під час вагітності протипоказаний.

Жінкам дітородного віку МЕВАКОР® слід призначати лише в тих випадках, коли ймовірність вагітності дуже мала. У разі виникнення вагітності під час лікування МЕВАКОР®ом, його прийом слід негайно відмінити, а жінку потрібно ознайомити з можливою небезпекою, яку препарат становить для плода.

Оскільки безпечність для вагітних не гарантована і немає користі від терапії МЕВАКОР®ом під час вагітності, лікування необхідно терміново припинити відразу ж після констатації факту вагітності (див. andquot;протипоказанняandquot;).

Призначення матерям-годувальницям

Невідомо, чи виділяється Мевакор® з молоком матері. Але з огляду на те, що велика кількість препаратів виділяється з материнським молоком, жінкам, які приймають Мевакор®, не рекомендується годувати дитину груддю через можливість виникнення тяжких побічних явищ у немовлят (див. andquot;протипоказанняandquot;).

Застосування в педіатрії

Безпека та ефективність застосування МевакорУ® у дітей не встановлені.

Призначення особам похилого віку

Під час контрольованого дослідження у хворих похилого віку (старше 60 років) була показана ефективність препарату аналогічна тій, що встановлена для популяції в цілому. Підвищення частоти клінічних або лабораторних побічних проявів не спостерігалося.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

У пацієнтів з рідкісною гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією Мевакор® виявився менш ефективним. Можливою причиною є відсутність у цих хворих функціонуючих ЛНЩ-рецепторів. У таких хворих існує найбільша ймовірність підвищення рівня трансаміназ при застосуванні Мевакор®у.

Гіпертригліцеридемія

Мевакор®у властива лише незначна тригліцеридознижуюча дія; він не показаний у тих випадках, коли гіпертригліцеридемія є основним захворюванням (тобто, при гіперліпідеміях I, IV і V типів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Гемфіброзил та інші фібрати, ніацин (нікотинова кислота) в ліпідознижуючих дозах (andgt;1 г/добу)

При одночасному застосуванні з ловастатином ці препарати підвищують ризик розвитку міопатії, можливо тому, що вони можуть викликати міопатію і самі по собі (див. andquot;

Особливості застосування.

• quot;, Вплив на м'язи).

Взаємодія з CYP3A4

Ловастатин не пригнічує CYP3А4. Виражені інгібітори CYP3А4 (циклоспорин, ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон) можуть підвищувати ризик міопатії за рахунок збільшення рівня в плазмі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази під час лікування Мевакором (див. andquot;Особливості застосуванняandquot; Вплив на м'язи).

Сік грейпфруту містить один і більше компонентів, які пригнічують CYP3А4, і можуть підвищувати в плазмі крові рівень препаратів, що метаболізуються CYP3A4. Тому необхідно уникати вживання дуже великої кількості соку грейпфруту (більше 1 літру на день), оскільки при лікуванні Мевакором це суттєво підвищує рівень в плазмі крові пригнічуючої активності ГМГ-КоА-редуктази.

Похідні кумарину

При одночасному застосуванні Мевакору і антикоагулянтів, що є похідними кумарину, у деяких хворих можливе збільшення протромбінового часу. У пацієнтів, що приймають антикоагулянти, необхідно визначати протромбіновий час до початку лікування Мевакором, а також у подальшому для впевненості у відсутності важливих змін у показниках протромбінового часу.

Після встановлення стабільних показників протромбінового часу, його величина повинна визначатися через рекомендовані при проведенні антикоагулянтної терапії проміжки часу. Терапія ловастатином не може бути призначена пацієнтам з кровотечею чи зміненими показниками протромбінового часу, які не приймають антикоагулянти.

Якщо доза ловастатину змінюється, цю процедуру необхідно повторити. У хворих, що не приймають антикоагулянти, лікування ловастатином не супроводжується кровотечами або змінами протромбінованого часу.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30oС, у захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.

Не можна застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.