Інструкція для медичного застосування препарату ЗИВОКС

міжнародна та хімічна назви:

• linezolid; (s)-N-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолініл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід;

основні фізико-хімічні властивості:

• білі або майже білі, овальні таблетки у

плівковій оболонці з надписом чорного кольору “Zyvox 600 mg” з одного боку;

склад:

• 1 таблетка містить 600 мг лінезоліду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, крохмальгліколят натрієва сіль, магнію стеарат, вода очищена, Opadry White YS-1-18202-A, віск карнаубський, чорнила червоні фармацевтичні Red FGE-15040, спирт ізопропіловий або спирт S.D.3A.

 

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

• Протимікробні засоби для системного

застосування. Код АТС J01X Х08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лінезолід являє собою синтетичний протимікробний засіб і відноситься до класу оксазолідинонів, речовин з антимікробною активністю, активних in vitro відносно аеробних грампозитивних бактерій, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід селективно інгібує синтез білка в бактеріях: він зв’язується з бактеріальними рибосомами і запобігає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S, який є важливим компонентом процесу трансляції.

Постантибіотичний ефект лінезоліду in vitro (PAE) для Staphylococcus aureus становив приблизно 2 год. На експериментальних моделях у тварин, PAE in vivo дорівнював 3,6-3,9 год. для Staphylococcus aureus та Streptococcus pneumoniae, відповідно. До лінезоліду чутливі мікроорганізми:

грампозитивні аероби: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включаючи глікопептид-резистентні штами), Enterococcus faecium (включаючи глікопептид-резистентні штами), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включаючи метицилін-резистентні штами), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включаючи штами з проміжною чутливістю до пеніциліну і пеніцилін-резистентні штами); Streptococcus pyogenes, стрептококи групи Viridans, стрептококи групи С.

грамнегативні аероби: Pasteurella canis, Pasteurella multocida;

грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.;

грамнегативні анаероби: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.;

інші: Chlamydia pneumoniae.

Помірно чутливі мікроорганізми:

Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Резистентні мікроорганізми:

Neisseria spp., Pseudomonas spp. тощо.

Механізм дії лінезоліду відрізняється від механізмів дії антимікробних препаратів інших класів (наприклад, аміноглікозидів, бета-лактамів, антагоністів фолієвої кислоти, глікопептидів, лінкозамідів, хінолонів, рифампіцинів, стрептограмінів, тетрациклінів та хлорамфеніколу). Тому перехресної резистентності між лінезолідом та цими препаратами не існує. Лінезолід активний відносно патогенних мікроорганізмів, як чутливих, так і резистентних до цих препаратів. Резистентність відносно лінезоліду розвивається повільно шляхом багатостадійної мутації 23 S рибосомальної РНК і відбувається з частотою менше 1 х 10-9 - 1 х 10-11.

Фармакокінетика. Зивокс містить (s)-лінезолід, який біологічно активний і метаболізується в організмі з утворенням неактивних похідних. Середні фармакокінетичні параметри (стандартне відхилення) лінезоліду у здорових добровольців після одноразового і багаторазового (до досягнення стаціонарної концентрації лінезоліду в крові) прийому внутрішньо подані в таблиці:

 

 Фармакокінетичні параметри
 


 
 Режим дозування лінезоліду
 
 
 Cmax
 мкг/мл
 (SD)
 
 
 Cmin мкг/мл
 (SD)
 
 
 Tmах години
 (SD)
 
 
 AUC*
 мкг.год/ мл (SD)
 
 
 t1/2
 години (SD)
 
 
 CL
 мл/год (SD)
 


 
 - одноразово 600 мг
  
 - два рази на добу по 600 мг
 
 
 12,70 (3,96) 21,20 (5,78)
 
 
 -
  
 6,15
 (2,94)
 
 
 1,28
 (0,66)
 1,03
 (0,62)
 
 
 91,40 (39,30) 138,00 (42,10)
 
 
 4,26
 (1,65)
 5,40
 (2,06)
 
 
 127
 (48)
 80
 (29)
 

Cmax - максимальна концентрація у плазмі; Cmin - мінімальна концентрація у плазмі; Tmах - час до досягнення Cmax; AUC* - площа під кривою концентрація-час; t1/2 період напіввиведення; CL - системний кліренс; SD - стандартне відхилення.

 

Всмоктування. При пероральному застосуванні лінезолід швидко та інтенсивно всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається через 2 год., а абсолютна біодоступність становить близько 100%.

Розподіл. Лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Об’єм розподілу препарату при досягненні рівноважної концентрації у здорової дорослої людини становить у середньому 40-50 л, що приблизно дорівнює загальному вмісту води в організмі. Зв’язування з білками крові досягає 31% і не залежить від концентрації.

Метаболізм Виявлено, що ізоформи цитохрому Р450 (CYP) не беруть участь у метаболізмі лінезоліду in vitro, і він не інгібує активність клінічно важливих ізоформ CYP (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4).

Метаболічне окислення морфолінового кільця призводить у першу чергу до утворення двох неактивних похідних карбонової кислоти з незамкнутим кільцем. Метаболіт гідроксиетилгліцин (А) є основним метаболітом у людини і утворюється внаслідок неферментативного процесу.

Інший метаболіт — аміноетоксиоцтова кислота (В) утворюється у меншій кількості . Також описані інші “малі” неактивні метаболіти.

Виведення. Лінезолід в основному виводиться з сечею у вигляді метаболіту А (40%), незміненого препарату (30 - 35%) і метаболіту В (10%). Незмінений препарат фактично не визначається у фекаліях; з фекаліями виділялося 6% метаболіту А і 3% метаболіту В.

Фармакокінетика в окремих групах хворих.

Кліренс лінезоліду вищий у дітей і знижується зі збільшенням віку.

Фармакокінетика лінезоліду істотно не змінюється у групі пацієнтів віком від 65 років і старше.

Відмічено деякі фармакокінетичні відмінності у жінок, що виражалися у дещо нижчому обсязі розподілу, зниженні кліренсу приблизно на 20%, інколи у більш високих концентраціях у плазмі.

Оскільки період напіввиведення лінезоліду у жінок і чоловіків істотно не відрізняється, необхідності у коригуванні дози препарату не виникає.

У пацієнтів з помірною, середньою та тяжкою нирковою недостатністю коригування дози не потрібне, оскільки немає залежності між кліренсом креатиніну і виведенням препарату через нирки. Оскільки 30% дози препарату виводиться протягом 3 год. гемодіалізу, у пацієнтів, які отримують подібне лікування, лінезолід слід призначати після діалізу.

Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з помірною або середньою печінковою недостатністю, у зв’язку з чим немає необхідності у коригуванні дози препарату. Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчена. Однак оскільки лінезолід метаболізується внаслідок неферментативного процесу, то очевидно, що функція печінки істотно не змінює метаболізм лінезоліду.

 

Показання для застосування.

• Зивокс показаний для лікування інфекцій, що

викликані чутливими анаеробними і аеробними грампозитивними мікроорганізмами, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

нозокоміальна пневмонія;

позагоспітальна пневмонія;

інфекції шкіри і м’яких тканин;

ентерококові інфекції, включаючи викликані резистентними до ванкоміцину штамами Enterococcus faecalis та faecium.

 

Спосіб застосування та дози.

• Зивокс призначається 2 рази на добу,

внутрішньо. Пацієнтів, які почали лікування з парентеральної форми, за клінічними показниками можна перевести на будь-яку лікарську форму препарату для прийому внутрішньо. У такому разі підбір дози не потрібний, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100%.

 

Дози, що рекомендовані для дорослих та підлітків (12 років і старших):

 Показання
 
 
 Доза і спосіб введення
 
 
 Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
 


 
 Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що
 супроводжуються бактеріємією)
 
 
 600 мг перорально кожні 12 годин
 
 
 10-14
 


 
 Позагоспітальна пневмонія (включаючи форми, що
 супроводжуються бактеріємією)
 


 
 Інфекції шкіри та м’яких тканин (включаючи форми,
 що супроводжуються бактеріємією)*
 


 
 Ентерококові інфекції (включаючи
 ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)
 
 
 600 мг перорально кожні 12 годин
 
 
 14-28
 

 

Дози, що рекомендовані для дітей (від 5 до 11 років включно):

 Показання
 
 
 Доза і спосіб введення
 
 
 Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
 


 
 Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що
 супроводжуються бактеріємією)
 
 
 10 мг/кг перорально кожні 8 годин
 
 
 10-14
 


 
 Позагоспітальна пневмонія (включаючи форми, що
 супроводжуються бактеріємією)
 


 
 Інфекції шкіри та м’яких тканин (включаючи форми,
 що супроводжуються бактеріємією)
 


 
 Ентерококові інфекції (включаючи
 ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)
 
 
 10 мг/кг перорально кожні 8 годин
 
 
 14-28
 

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Максимальна доза для дорослих і дітей не повинна перевищувати 600 мг 2 рази на добу.

 

Побічна дія.

• Біль, спазм у животі, здуття, відхилення

гематологічних показників та показників функції печінки, діарея, головний біль, кандидомікоз, нудота, спотворення смаку, блювання, минуща анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія і панцитопенія. Нейропатія (периферична, зорового нерву) зрідка спостерігалася при застосуванні лінезоліду, особливо при перевищенні максимальної рекомендованої тривалості лікування в 28 днів.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до лінезоліду або будь-якого

іншого компонента, що входить до складу готової лікарської форми. Діти молодше 5 років.

 

Передозування.

• Про випадки передозування лінезоліду не

повідомлялося. Рекомендується симптоматичне лікування поряд із заходами, направленими на підтримання рівня клубочкової фільтрації. При гемодіалізі виводиться приблизно 30% дози лінезоліду.

 

Особливості застосування. Псевдомембранозний коліт різного ступеня тяжкості може розвинутися на фоні застосування майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід, що слід враховувати при розвитку діареї у пацієнта, який отримує антибіотикотерапію. У деяких пацієнтів, що отримують лінезолід, може розвинутися минуща мієлосупресія (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія і панцитопенія), що залежить від тривалості терапії. У зв’язку з цим необхідно контролювати показники розгорнутого аналізу крові у пацієнтів які мають підвищений ризик кровотечі, прояви мієлосупресії, які приймають препарати що здатні зменшити кількість гемоглобіну чи кількість тромбоцитів у крові або функціональні властивості тромбоцитів, а також при тривалості лікування лінезолідом більше 2 тижнів.

Застосування в період вагітності та лактації. Адекватні і контрольовані дослідження щодо використання препарату Зивокс у вагітних жінок не проводилися. Зивокс слід застосовувати під час вагітності лише за абсолютними показаннями, тобто коли потенційна користь терапії препаратом перевершує потенційний ризик.

Невідомо, чи проникає лінезолід у грудне молоко жінок, що годують груддю, тому слід виявляти особливу обережність при застосуванні лінезоліду у цієї категорії хворих.

Вплив на здатність керувати автомобілем. Ніякого впливу препарату на здатність водити автомобіль або використовувати інші механізми не спостерігалося.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Лінезолід є слабким зворотним неселективним інгібітором

моноаміноксидази (МАО), тому у деяких пацієнтів препарат може викликати помірне посилення пресорної дії псевдоефедрину гідрохлориду і фенілпропаноламіну гідрохлориду.

 

Рекомендується зменшити початкові дози адренергічних препаратів, таких як допамін (або його агоністи) і в подальшому здійснювати титрування дози.

Фармакокінетика лінезоліду не змінюється при одночасному призначенні азтреонаму і гентаміцину.

 

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у недоступному для дітей місці при

температурі 15 – 25 °С.

Термін придатності препарату - 3 роки.