Інструкція для медичного застосування препарату ДІОВАН®

міжнародна та хімічна назви:

• Valsartan;

(S)-N-валерил-N-{[2’-(1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл]метил}-валін;

основні фізико-хімічні властивості:

Діован 40 мг: круглі таблетки жовтого кольору, зі скошеними краями, трохи опуклої форми, без риски, на одному боці витиснено DO, на іншому – NVR.

Діован 80 мг: круглі таблетки світло-червоного кольору, зі скошеними краями, трохи опуклої форми, з борозянкою, на одному боці витиснено d/v, на іншому – NVR.

Діован 160 мг: овальні таблетки сіро-оранжевого кольору, опуклої форми, з борозянкою, на одному боці витиснено dХ, на іншому – NVR.

склад:

• 1 таблетка містить 40 мг, 80 мг або 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремній безводний колоїдний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 8000, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид чорний (Е172; лише для таблеток 40 мг і 160 мг).

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Прості препарати антагоністів ангіотензину ІІ. Код АТС: С09С А03.

Фармакологічні властивості.

• Валсартан є активним, специфічним антагоністом

рецепторів ангіотензину ІІ (Анг ІІ), призначеним для застосування внутрішньо. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є відповідальними за відомі ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину ІІ в плазмі після блокади АТ1 рецепторів валсартаном, можуть стимулювати неблокований АТ2 рецептор, який урівноважує ефект АТ1 рецептора. Валсартан не виявляє будь-якої часткової активності агоніста по відношенню до АТ1 рецептора але має набагато більшу (приблизно у 20.000 разів) спорідненість з АТ1 рецептором, ніж з АТ2 рецептором.

Валсартан не пригнічує АПФ (ангіотензин перетворюючий фермент), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Застосування препарату у пацієнтів з гіпертензією в результаті призводить до зниження артеріального тиску без впливу на частоту пульсу.

Початок гіпотензивної дії відмічається в межах 2-х годин, максимум - в межах 4–6 год після прийому внутрішньо; тривалість дії - більше 24 год. Максимальний терапевтичний ефект розвивається через 2-4 тижні від початку лікування і зберігається при тривалій терапії. При застосуванні з гідрохлортіазидом досягається достовірне додаткове зниження артеріального тиску.

Раптова відміна препарату не супроводжується розвитком синдрому відміни.

При тривалому застосуванні препарату у хворих з артеріальною гіпертензією встановлено, що препарат не виявляв істотного впливу на рівень загального холестерину, сечової кислоти, а також при дослідженнях натщесерце - на концентрацію тригліцеридів і глюкози в сироватці крові.

Застосування препарату призводить до зменшення випадків госпіталізації з приводу серцевої недостатності, уповільнення прогресування серцевої недостатності, поліпшення функціонального класу за класифікацією NYHA, збільшення фракції вибросу, а також зменшення ознак і симптомів серцевої недостатності та покращення якості життя у порівнянні з плацебо.

VALIANT - дослідження продемонструвало ефективність валсартану, як і каптоприлу у зменшенні загальної смертності після інфаркту міокарда. Валсартан був також ефективним у зменшенні смертності внаслідок серцево-судинної патології, позитивно впливав на такий показник як період до першого патологічного прояву серцево-судинної смерті, у зменшенні випадків госпіталізації внаслідок серцевої недостатності і зменшенні випадків рецидивуючого інфаркту міокарда.

Комбінація валсартану з каптоприлом не додавала ефективності в порівнянні із застосуванням самого каптоприлу. Ніяких відмінностей в загальній смертності залежно від віку, статі, расової приналежності, базового лікування або основного захворювання не спостерігалося.

Валсартан був таким же ефективним, як і каптоприл, щодо зменшення випадків смерті, викликаної будь-якими причинами, після інфаркту міокарда. Випадки смерті, викликані будь-якими причинами, були подібні в групах валсартану (19.9 %), каптоприлу (19.5 %), і групі валсартан + каптоприл (19.3 %). Валсартан був також ефективний щодо подовження часу до і зменшення випадків смерті внаслідок серцево-судинних захворювань, госпіталізації через серцеву недостатність, рецидивного інфаркту міокарда, реанімованої зупинки серця, нападу, який не є фатальним (вторинна складова кінцева точка).

Крім того, користь від лікування комбінацією валсартан + каптоприл, монотерапії валсартаном і монотерапії каптоприлом була підтверджена в пацієнтів, які приймали бета-блокатори.

Фармакокінетика. Після прийому препарату внутрішньо всмоктування валсартану відбувається швидко, однак ступінь всмоктування варіює в широких межах. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (Т1/2a andlt; 1 год і Т1/2b близько 9 год).

В діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При повторному застосуванні валсартану змін кінетичних показників не відмічалося. При прийомі препарату один раз на добу кумуляція незначна. Концентрації препарату в плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові.

Валсартан значною мірою зв’язується з білками сироватки крові (94 – 97%), переважно з альбуміном. Об’єм розподілу в період рівноважного стану низький (приблизно 17 л). У порівнянні з печінковим кровотоком (близько 30 л/год), плазмовий кліренс валсартану відбувається відносно повільно (близько 2 л/год). Кількість валсартану що виводиться з калом становить 70% (від величини прийнятої внутрішньо дози), а близько 30% виводиться з сечею, переважно у незміненому стані.

При призначенні валсартану з їжею, площа під кривою “концентрація-час” (AUC) зменшується на 48%, хоча починаючи приблизно з 8 години після прийому препарату концентрація валсартану в плазмі як у разі прийому його натще, так і у разі прийому з їжею, однакові. Зменшення площі під кривою “концентрація-час”, однак, не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому препарат можна приймати і натщесерце, і під час їжі.

Середній час досягнення найвищої концентрації і період напіввиведення валсартану у пацієнтів з серцевою недостатністю і здорових добровольців однакові. Величини площі під кривою “концентрація-час” (AUC) і максимальної концентрації валсартану збільшуються лінійно і майже пропорційно підвищенню дози вище клінічного діапазону (40 – 160 мг два рази на добу). Коефіцієнт кумуляції становить в середньому 1.7. Кліренс валсартану після прийому внутрішньо становить приблизно 4.5 л/год. Вік не впливає на кліренс препарату у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Хворі похилого віку. У деяких хворих похилого віку системний вплив валсартану був дещо більш вираженим, ніж у хворих молодого віку; однак, не було показано будь-якої клінічної значущості цього.

Хворі з порушенням функції нирок. Не було виявлено кореляції між функцією нирок і системним впливом валсартану. Тому у хворих з порушенням функції нирок корекція дози препарату не потрібна. Поки що не були проведені дослідження фармакокінетики препарату у хворих, що знаходяться на гемодіалізі. Однак, валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми і його виведення при гемодіалізі малоймовірне.

Хворі з порушенням функції печінки. Близько 70% від величини дози препарату, що всмокталася, екскретується з жовчю, переважно у незміненому стані. Валсартан не піддається значній біотрансформації, і, як можна очікувати, системний вплив валсартану не корелює зі ступенем порушень функції печінки. Тому у хворих з печінковою недостатністю небіліарного походження і при відсутності холестазу корекція дози валсартану не потрібна. Було показано, що у хворих з біліарним цирозом печінки або обструкцією жовчовивідних шляхів AUC валсартану збільшується приблизно вдвічі.

Показання для застосування.

Гіпертензія

Лікування гіпертензії.

Серцева недостатність

Лікування серцевої недостатності (ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA)) у пацієнтів, які, як правило, лікуються діуретиками, дигіталісом та іншими інгібіторами АПФ або бета-блокаторами; застосування всіх цих видів стандартної терапії не обов’язкове.

Постінфарктний стан

Діован показаний для поліпшення стану після інфаркту міокарда у клінічно стабільних пацієнтів з ознаками, симптомами і рентгенологічними даними лівошлуночкової недостатності і/або систолічної дисфункції лівого шлуночка.

Спосіб застосування та дози.

Гіпертензія. Рекомендована доза Діовану становить 80 мг або 160 мг один раз на добу, незалежно від раси, віку та статі. Антигіпертензивний ефект досягається протягом 2 тижнів, а максимальний ефект очевидний через 4 тижні. У пацієнтів з неконтрольованим артеріальним тиском добова доза може бути підвищена до 320 мг, або додатково призначені діуретики.

Діован можна призначати також сумісно з іншими антигіпертензивними засобами.

Серцева недостатність. Рекомендована початкова доза Діовану становить 40 мг двічі на добу. Підвищення дози від 80 мг і 160 мг двічі на добу до найвищої дози повинно здійснюватися відповідно до переносимості пацієнтом препарату. Максимальна добова доза, яка застосовувалася в клінічних випробуваннях, становила 320 мг, розподілена на декілька прийомів.

Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю завжди повинна включати оцінку стану ниркової функції.

Постінфарктний стан. Лікування може бути розпочате вже через 12 годин після інфаркту міокарда. Після початкової дози 20 мг 2 рази на добу, дозу валсартану необхідно збільшувати до 40 мг, 80 мг і 160 мг 2 рази на добу протягом наступних декількох тижнів. Для одержання початкової дози таблетка 40 мг поділяється навпіл.

Планова максимальна доза - 160 мг 2 рази на добу. Загалом рекомендується, щоб пацієнти досягали рівня дози 80 мг 2 рази на добу протягом 2-х тижнів після початку лікування і, щоб планова максимальна доза була досягнута протягом трьох місяців, виходячи з переносимості пацієнтом валсартану в період титрування дози. Якщо виникає симптоматична гіпотензія або ниркова дисфункція, слід розглянути питання про зниження дози.

Валсартан може застосовуватися у пацієнтів, які лікувалися іншими препаратами, застосовуваними після інфаркту міокарда, наприклад, тромболітиками, ацетилсаліциловою кислотою, бета-блокаторами і статинами.

Оцінка стану пацієнтів після інфаркту міокарда завжди повинна включати оцінку функції нирок.

ПРИМІТКА щодо всіх показань: пацієнтам з порушенням функції нирок або пацієнтам з печінковою недостатністю нежовчного походження і без холестазу корекція дози препарату не потрібна.

Безпека і ефективність застосування Діовану у дітей та підлітків (молодше 18 років) не встановлені.

Побічна дія.

Гіпертензія. В плацебо-контрольованих дослідженнях загальна частота побічних явищ, обумовлених застосуванням Діовану, співставлялася із такою при використанні плацебо.

6-місячне відкрите розширене дослідження, що включало пацієнтів з гіпертензією, яким призначався валсартан у дозі 320 мг, продемонструвало загальне число розвитку побічних явищ, порівняне з числом, яке спостерігалося в плацебо-контрольованих дослідженнях.

Включені також побічні реакції препарату у пацієнтів з гіпертензією із постмаркетингових повідомлень.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: “дуже часто” - andgt; 1/10, “часто” – від andgt; 1/100, andlt; 1/10, “іноді” – від andgt; 1/1000, andlt; 1/100, “рідко” – від andgt; 1/10000, andlt; 1/1000, “дуже рідко” - andlt; 1/100000.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні інфекції; рідко - інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіти, синусити; дуже рідко – риніти.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: часто – нейтропенія; дуже рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: дуже рідко - реакції гіперчутливості, включаючи сироваткову хворобу.

Порушення обміну речовин: іноді – гіперкаліємія*#.

Порушення психіки: іноді - безсоння, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто – постуральне запаморочення#; іноді – запаморочення*; рідко - вертиго; дуже рідко – головний біль##.

З боку зору та лабіринтні порушення: іноді – вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто – ортостатична гіпотензія; іноді – серцева недостатність*, гіпотензія*##; дуже рідко – васкуліт.

З боку дихальної системи: іноді – кашель.

З боку системи травлення: іноді - діарея, біль у животі; дуже рідко – нудота##.

Шкірні та підшкірні порушення: дуже рідко – ангіоневратичний набряк**, висип, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: іноді - біль у спині; дуже рідко – артралгія, міалгія.

З боку сечостатевої системи: дуже рідко – порушення функції нирок**##, гостра ниркова недостатність**, ниркова недостатність**.

Загальні порушення: іноді – слабкість, астенія, набряк.

• повідомлялося про постінфарктний стан; #повідомлялося

про симптоми серцевої недостатності; **повідомлялося про постінфарктний стан, як про побічну реакцію, яка іноді зустрічалася; ##повідомлялося про частіші випадки серцевої недостатності (часто: запаморочення, порушення функції нирок, гіпотензія; іноді: головний біль, нудота).

Серцева недостатність. В подвійних сліпих короткочасних дослідженнях у пацієнтів з серцевою недостатністю, а також за данними перших 4 місяців дослідження Val-HeFT, препарат мав відношення до виникнення побічних явищ, зазначених вище, що спостерігалися більше ніж в 1% випадків і частіше у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які лікувалися плацебо. Всі пацієнти отримували стандартну терапію лікарським засобами для лікування серцевої недостатості, часто як багаторазове лікування, яке могло включати діуретики, дигіталіс, бета-блокатори або інгібітори АПФ.

При тривалому застосуванні валсартану у пацієнтів з серцевою недостатністю інші побічні реакції не були відмічені.

Постінфарктний стан. У подвійному сліпому рандомізованому, активно контрольованому дослідженні VALIANT, проведеному в паралельних групах, порівнювали ефективність і безпеку тривалого лікування валсартаном, каптоприлом і їхньою комбінацією у пацієнтів групи високого ризику після інфаркту міокарда, профіль безпеки валсартану відповідав фармакологічним властивостям препарату та етіології захворювання, факторам ризику з боку серцево-судинної системи і клінічній картині захворювання в пацієнтів, яких лікували після інфаркту міокарда.

Серйозні побічні явища виникали переважно з боку серцево-судинної системи й у більшості випадків були зв’язані з основним захворюванням, що відображалося в кінцевій точці первинної ефективності у всіх випадках з летальним кінцем. Побічні явища, зазначені вище, які не приводили до летального кінця і ймовірно були зв’язані з досліджуваною речовиною, виникали в =andgt; 0.1% випадків. До цих явищ відносилися гіпотензія і порушення функції нирок.

Через виникнення побічних ефектів лікування було припинено в 5.8% пацієнтів, яких лікували валсартаном, і в 7.7% пацієнтів, яких лікували каптоприлом.

Результати лабораторних досліджень. В поодиноких випадках валсартан викликав зниження рівня гемоглобіну і числа гематокриту. В контрольованих клінічних дослідженнях у 0.8% і 0.4% пацієнтів, які отримували Діован, спостерігалося значне зниження (andgt; 20%) числа гематокриту і рівня гемоглобіну, відповідно. Порівняно з цим, у 0.1% пацієнтів, що отримували плацебо, відмічалося зниження обох параметрів, і числа гематокрита і рівня гемоглобіну.

Нейтропенія спостерігалася в 1.9% пацієнтів, які лікувалися валсартаном, у порівнянні з 1.6% пацієнтів, що лікувалися інгібітором АПФ.

В контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з гіпертензією спостерігалося значне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, калію і загального білірубіну, відповідно, у 0.8%, 4.4% і 6% пацієнтів, які лікувалися валсартаном, у порівнянні з 1.6%, 6.4% і 12.9% пацієнтів, що лікувалися інгібітором АПФ. Повідомлялося про окремі випадки підвищення параметрів функції печінки у пацієнтів, які лікувалися валсартаном.

Ніякий спеціальний моніторинг лабораторних параметрів не потрібний у пацієнтів з есенційною гіпертензією, що отримують терапію валсартаном.

У пацієнтів з серцевою недостатністю більше ніж на 50% підвищувася рівень креатиніну у сироватці крові у 3.9% пацієнтів, які приймали Діован, у порівнянні з 0.9% пацієнтів, що приймали плацебо. У цих пацієнтів спостерігалося підвищення рівня калію у сироватці крові більш ніж на 20% у 10% у пацієнтів, які приймали Діован, у порівнянні з 5.1% пацієнтів, що приймали плацебо. У 4.2% пацієнтів, які лікувалися валсартаном, 4.8% пацієнтів, яких лікували комбінацією валсартану і каптоприлу, і 3.4% пацієнтів, яких лікували каптоприлом, у постінфарктному періоді спостерігалося збільшення рівня креатиніну в сироватці у 2 рази.

У дослідженнях серцевої недостатності спостерігали підвищення рівня азоту сечовини в крові у 16.6%, що приймали валсартан, у порівнянні з 6.3% пацієнетів, які приймали плацебо.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до валсартану чи будь-якого з

компонентів препарату. Вагітність.

Передозування.

• Внаслідок передозування Діовану може

розвинутися виражена гіпотензія, що може призвести до пригнічення свідомості, колапсу і/або шоку. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід викликати блювання. При гіпотензії звичайним методом терапії є внутрішньовенне вливання сольового розчину.

Малоймовірно, що валсартан можна вивести із організму шляхом гемодіалізу.

Особливості застосування.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові (ОЦК). У пацієнтів з тяжким ступенем дефіциту натрію і/або об’єму циркулюючої крові в організмі, як наприклад у тих, що отримують високі дози діуретиків, в окремих випадках після початку терапії Діованом може спостерігатися симптоматична гіпотензія. Перед початком терапії Діованом слід провести корекцію вмісту в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові, наприклад, шляхом зниження дози діуретика.

У разі гіпотензії пацієнта слід покласти і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію сольового розчину. Лікування можна продовжувити одразу після стабілізації артеріального тиску.

Стеноз ниркової артерії. Короткочасне застосування Діовану у 12 пацієнтів з вазоренальною гіпертензією, що є вторинною внаслідок одностороннього стенозу ниркової артерії, не викликає ніяких істотних змін гемодинамічних параметрів нирок, креатиніну сироватки або азоту сечовини крові. Однак, оскільки інші лікарські засоби, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), можуть підвищувати рівень сечовини у крові і креатиніну сироватки у пацієнтів з одностороннім або двостроннім стенозом ниркової артерії, як захід безпеки рекомендується моніторинг цих рівнів.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок регулювання дози не потрібне. Однак, в тяжких випадках (кліренс креатиніну andlt; 10 мл/хв) слід дотримуватись обережності, оскільки досвід застосування в цих випадках відсутній.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю регулювання дози не потрібне. Валсартан виводиться, головним чином, з жовчю у незміненому стані. У пацієнтів з обструктивними порушеннями жовчовивідних шляхів спостерігався більш низький кліренс валсартану. Тому слід дотримуватись особливої обережності при призначенні валсартану пацієнтам з обструктивними порушеннями жовчовивідних шляхів.

Серцева недостатність/Постінфарктний стан. У пацієнтів з серцевою недостатністю чи постінфарктним станом, які приймають Діован у звичайних дозах, спостерігається незначне зниження артеріального тиску, але припинення терапії через тривалу симптоматичну гіпотензію, як правило, не потрібне, якщо дотримуватись інструкцій щодо дозування препарату. Обережності слід дотримуватись у пацієнтів з серцевою недостатністю чи постінфарктним станом, які розпочинають терапію.

Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), в осіб з підвищеною чутливістю можуть спостерігатися порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами АПФ чи антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією і (рідко) гострою нирковою недостатністю і/або смертю. Оцінка стану пацієнтів із серцевою недостатністю чи постінфарктним станом завжди повинна включати оцінку стану ниркової функції.

Для пацієнтів із серцевою недостатністю необхідна обережність при використанні потрійної комбінації інгібіторів АПФ, бета-блокаторів та валсартану.

Вагітність і лактація. Із-за механізму дії антагоністів ангіотензину ІІ, ризик для плода не може бути виключений. Повідомлялося, що дія інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) на матку, у разі їх призначення вагітним протягом 2 і 3 триместрів вагітності, призводить до ушкодження і загибелі плода, що розвивається. Є повідомлення про випадки мимовільного аборту, маловоддя і порушення функції нирок у немовлят, якщо вагітні жінки випадково прийняли валсартан. Як і інші препарати, які мають безпосередній вплив на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РAAС), Діован не слід застосовувати в період вагітності. Якщо вагітність виявлена під час терапії препаратом, прийом Діовану слід припинити якнайшвидше.

Невідомо, чи проникає валсартан у грудне молоко людини. Тому небажано застосовувати Діован у жінок в період лактації.

Вплив на здатність керувати автотранспорттом та працювати з механізмами. Як і при прийомі інших антигіпертензивних засобів, бажано дотримуватись обережності під час керування автотранспортом та роботи з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Лікарської взаємодії препарату, яка б мала клінічне значення не виявлено. До препаратів, що досліджувалися в клінічних випробуваннях, належать: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Оскільки Діован значною мірою не метаболізується, клінічно значущої взаємодіїї між ліками у вигляді метаболічної індукції або пригнічення системи цитохрому Р450 при сумісному застосуванні з валсартаном не спостерігалося. Незважаючи на те, що валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми, дослідження in vitro не продемонстрували ніякої взаємодії на цьому рівні з рядом молекул, які також мають високий ступінь зв’язування з білками, а саме з диклофенаком, фуросемідом і варфарином.

Сумісне застосування з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактон, триамтерен, амілорид), добавками калію або замінниками солі, що містять калій, може призвести до підвищення рівня калію у сироватці крові та збільшення вмісту креатиніну у сироватці крові у пацієнтів із серцевою недостатнісю. Якщо сумісне лікування необхідне, у цьому разі слід дотримуватись обережності.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі не вище 30 °С, запобігати

від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.