Інструкція для медичного застосування препарату БОНЕФОС®

міжнародна назва: клодронова кислота,

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, тверді желатинові капсули, помічені «BONEFOS»;

концентрат для приготування розчину для інфузій - прозорий і безбарвний розчин;

склад:

• 1 капсула містить клодронату

динатрію 400 мг,

допоміжні речовини: лактози моногідрат, тальк, кальцію стеарат, силіцій безводний колоїдний, желатин твердий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид, жовтий (Е 172).

1 мл концентрату для інфузій містить клодронату динатрію 60 мг (1 ампула на 5 мл містить 300 мг);

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Форма випуску.

• Капсули, концентрат для приготування

розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Засоби, що впливають на

мінералізацію кісток. АТС М05В А02.

Фармакологічні властивості.

• Клодронат хімічно належить до

бісфосфонатів і є аналогом природного пірофосфату. Бісфосфонати мають вираженний афінітет до мінералізованих тканин, зокрема кісток. In vitro вони пригнічують преципітацію фосфату кальцію, блокуючи його перетворення на гідроксиапатит, затримують злиття кристалів апатиту в більші кристали і уповільнюють розчинення таких кристалів. Однак, найважливішим механізмом дії клодронату є його гальмівна дія на резорбційну дію остеокластів кісток. Клодронат пригнічує резорбцію кісток, спричинену різними шляхами. У щурів, які ростуть, інгібіція кісткової резорбції при високих дозах клодронату спричиняє розширення кордонів метафізів довгих кісток. У оваріоектомованих щурів пригнічення резорбції кісток спричинялось низькими дозами, зокрема 3 мг/кг, що вводилися підшкірне один раз на тиждень. Фармакологічні дози клодронату запобігали редукції міцності кісток.

Фармакологічна активність клодронату була продемонстрована на різних типах

доклінічних експеримнтальних моделей остеопорозу, включаючи естрогенну недостатність. Клодронат спричиняв дозозалежне пригнічення резорбції кісток, без прояву ушкоджуючого впливу на мінералізацію чи інші аспекти якості кісток.

Резорбція кісток при експериментальній нирковій остеодистрофії також гальмувалась клодронатом. Можливість клодронату гальмувати резорбцію кісток у людей була встановлена гістологічними, кінетичними та біохімічними дослідженнями. Однак основні механізми гальмування процесу резорбції кісток частково не встановлені. Клодронат пригнічує активність остеокластів, знижує концентрацію кальцію сироватки і екскрецію кальцію та гідроксипроліну з сечею.

Клодронат запобігає втраті кісткової маси, обумовленої метастазами у грудний та поперековий відділи хребта з раком грудей у жінок в перед- та постменопаузному періоді. Коли клодронат застосовувався самостійно в дозах, що інгібують резорбцію кісток, не спостерігався вплив на процеси нормальної мінералізації кісток у людей. Зниження ризику переломів кісток спостерігалося у пацієнтів з раком грудей та множинною мієломою.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Подібно до інших бісфосфонатів, рівень абсорбції клодронату з шлунково-кишкового тракту становить всього 2%. Абсорбція клодронату відбувається швидко, пік концентрації у сироватці після одноразового введення пероральної дози досягається через ЗО хв. Внаслідок сильної афінності клодронату до кальцію та інших двовалентних катіонів, абсорбція суттєво залежить від вживання їжі чи лікарських засобів, які містять двовалентні катіони. У дослідах, в яких введення клодронату за 2 год до сніданку використовувалось як референтна терапія, при прийомі препарату перед сніданком за 1 та 0.5 год біодоступність клодронату знижувалася, але статистичне несуттєво (відносна

біодоступність на рівні 91 % та 69%). До того ж спостерігаються значні внутрішньо- та міжвидові коливання шлунково-кишковоїабсорбції клодронату. Незважаючи на великі коливання індивідуальної абсорбції

клодронату, сприйнятність до клодронату залишається стабільною протягом довготермінового лікування.

Розподіл та виведення. Білки плазми зв'язують клодронат незначно, тому об'єм розподілу становить 20-50 л. Виведення клодронату з плазми характеризується двома чітко встановленими фазами: фаза розподілу з періодом напівжиття майже 2 год і фаза виведення, яка дуже повільна, тому що клодронат міцно зв'язується з кістками. Клодронат виводиться головним чином нирками. Приблизно 80% абсорбованого клодронату виводиться з сечею протягом кількох днів. Частина клодронату, що зв'язалася з кістками (приблизно 20% абсорбованої кількості) виділяється повільніше, і нирковий кліренс досягає майже 75% кліренсу плазми.

Оскільки клодронат впливає на кістки, взаємозв'язок між терапевтичною дією і побічними ефектами клодронату та концентрацією клодронату в плазмі крові чітко не встановлений. На відміну від ниркової недостатності, яка знижує нирковий кліренс клодронату, на йогофармакокінетичний профіль не впливають інші відомі фактори, пов'язані з віком пацієнта, метаболізм препарату та інші патологічні стани.

Показання для застосування.

Внутрішньовенно: лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації.

Перорально: лікування гіперкальціємії та остеолізу внаслідок малігнізації.

Спосіб застосування та дози. Клодронат переважно виводиться нирками. Тому при лікуванні клодронатом необхідно забезпечувати споживання адекватної кількості рідини.

Діти:

Безпека та ефективність клодронату у дітей не встановлена.

Люди похилого віку:

Не існує рекомендацій для людей похилого віку щодо спеціального дозування. Клінічні випробування включали пацієнтів старших 65 років, і не було описано побічних ефектів, специфічних для такої групи пацієнтів.

• Внутрішньовенна інфузія (тільки для короткочасного лікування)

Перед та в процесі лікування треба забезпечити адекватну гідратацію, та здійснювати нагляд за нирковою та рівнем кальцію у сироватці крові. Період часу, коли рівень кальцію в сироватці крові після внутрішньовенного введення клодронату досягав клінічно прийнятних рівнів, був дуже різний у кожного пацієнта. Внутрішньовенну інфузію можна повторювати при необхідності контролю за рівнем кальцію у сироватці крові чи продовжити лікування клодронатом з використанням пероральних форм препарату.

Клодронат вводиться внутрішньовенно шляхом інфузії по 300 мл/добу (одна ампула 5 мл) після розведення вмісту ампули у 500мл звичайних розчинів, таких як натрію хлорид (9 мг/мл) або 5% розчин глюкози (50 мг/мл). Приготовлений розчин має бути введений шляхом інфузії. Тривалість іфузії має бути не меншою 2 год. Інфузії повторюють аж до нормалізації рівня кальцію в крові, що зазвичай досягається протягом 5 днів. Така терапія не повинна тривати більше 7 днів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дози клодронату повинні зменшуватися при інфузії у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:

 Ступінь ниркової недостатності
 
 
 Кліренс креатиніну, мл/хв
 
 
 Зменшення дози, %
 


 
 Легкий
 
 
 50-80
 
 
 25
 


 
 Помірний
 
 
 12-50
 
 
 25-50
 


 
 Тяжкий
 
 
 andlt;12
 
 
 50
 

•

Перорально:

Капсули Бонефосу треба ковтати цілими Добову дозу в 1600 мг рекомендується приймати як одну дозу. Коли застосовуються вищі дози, то частини дози, що перевищує 1600мг, рекомендується приймати окремо (як іншу дозу), як описано нижче. Одноразову добову дозу та першу дозу з двох слід приймати ранком натще, запиваючи склянкою води. Пацієнт не повинен приймати їжу, не пити (окрім чистої води) і не приймати інших пероральних препаратів протягом однієї години після прийому препарату. Якщо призначено приймати двічі на день, перша доза повинна прийматися, як описано вище. Друга доза повинна прийматися між прийомами їжі, згодом, не раніше як через дві години

після та не менше ніж за годину перед їжею, питтям (окрім чистої води) або прийомом інших пероральних засобів. Клодронат ні в якому разі не повинен прийматися з молоком, їжею або препаратами, які містять кальцій чи інші бівалентні катіони, тому що вони порушують всмоктування клодронату.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Лікування гіперкапьціємії внаслідок малїгнізації.

Для лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації клодронат рекомендується вводити внутрішньовенно. Однак, якщо застосовується пероральна терапія, використовуються високі початкові дози на рівні 2400 мг або 3200 мг щодня і, залежно від досягнутих індивідуальних результатів, її можна знижувати поступово до 1600 мг щодня для підтримання нормокальціємії.

Лікування остеолізу внаслідок малігнізації

При пероральному лікуванні підвищеної резорбції кісток без гіперкальціємії дозування препарату мас бути індивідуальним. Початкова рекомендована доза - 1600 мг щодня. В разі клінічної необхідності, доза може бути підвищена, але не рекомендується перевищувати добову дозу - 3200 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Клодронат виводиться головним чином нирками. Тому потрібно застосовувати його з обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю; прийом щоденної дози, яка перевищує 1600 мг, не має бути довготривалим.

Побічна дія.

• Більшість повідомлень про побічні реакції

при застосуванні клодронату стосуються нудоти, блювання і діареї, які зустрічаються приблизно у 10% пацієнтів: такі реакції звичайно нетяжкі і спостерігаються частіше при використанні підвищених доз.

Подібні реакції можуть розвиватися при пероральному та внутрішньовенному застосуванні, хоча частота реакцій може відрізнятись.

• Метаболізм.

Розповсюджені: асимптоматична гіпокальціємія.

Рідкісні: симптоматична гіпокальціємія.

Підвищення рівня гормонів паращитоподібної залози у сироватці пов'язане із зменшенням рівня кальцію у сироватці крові. Спостерігаються зміни концентрацій лужних фосфатів. У пацієнтів з метастатичними ознаками лужні фосфати можуть також підвищуватися внаслідок метастазів в печінці та кістках.

• Дихальна система.

Дуже рідко: порушення функції дихання у пацієнтів з аспірин-зумовленою астмою. Реакції гіперчутливості, що проявляються як порушення дихання.

• Гастроінтестинальний тракт.

Розповсюджені: нудота, блювання і діарея (звичайно нетяжкі).

• Гепатобіліарна система.

Розповсюджені: Підвищення показників амінотрансфераз відносно їх нормального рівня.

Рідкістні: підвищення показників амінотрансфераз в двічі понад норму, не пов'язане з порушенням функціїпечінки.

• Шкіра та підшкірна тканина.

Зрідка: картина подібна до реакцій типу гіперчутливості.

• Нирки.

У поодиноких випадках: ушкодження функції нирок (підйом рівня креатиніну сироватки та протеїнурія), деякі ушкодження нирок, особливо після швидкої внутрішньовенної інфузії високих доз клодронату (див. інструкцію для дозування, розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протипоказання.

• Відома гіперчутливість до бісфосфонатів.

Лікування разом з іншими бісфосфонатами.

Передозування.

• Симптоми.

Повідомлялося про підвищення рівня креатиніну в сироватці і дисфункції нирок після внутрішньовенного введення високих доз клодронату

• Лікування.

Лікування передозування має бути симптоматичним. Повинна бути забезпечена адекватна гідратація і контроль за функцією нирок та рівнем кальцію у сироватці.

Особливості застосування.

• При лікуванні клодронатом потрібно

забезпечити споживання достатньої кількості рідини. Це особливо важливо при внутрішньовенній інфузії клодронату та

у пацієнтів з гіперкальціємією та нирковою недостатністю. З обережністю треба застосовувати клодронат у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Внутрішньовенне введення доз, вищих від рекомендованих, може призвести до порушення функції нирок, особливо якщо інфузія проводиться надто швидко.

Вагітність та лактація. Хоча у тварин клодронат проникає крізь плацентарний бар'єр, невідомо, чи він екскретується в грудне молоко та чи проникає у плід людини. Більше того, невідомо, чи клодронат може викликати ушкодження плода та чи впливає на процес репродукції у людини, тому клодронат не слід застосовувати у вагітних жінок та під час годування груддю. За винятком випадків, якщо терапевтичний ефект, безумовно, значно переважає ризик.

Вплив на можливості керування транспортними засобами та управління механізмами. Немає підстав очікувати впливу клодронату на здатність керувати автомобілем та управляти механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування з іншими бісфосфонатами протипоказане. Були повідомлення про зв'язок порушення клодронатом функції нирок при сумісному прийомі з нестероїдними протизапальними засобами, особливо часто з диклофенаком.

Внаслідок підвищення ризику розвитку гіпокальціємії необхідна особлива обережність при сумісному застосуванні клодронату з аміноглікозидами.

При одночасному використанні естрамустину фосфату з клодронатом підвищується рівень концентрації у сироватці естрамустину максимум до 80%.

Клодронат утворює слаборозчинні комплекси з бівалентними катіонами. Тому одночасний прийом з їжею та засобами, що містять бівалентні катіони, наприклад, антацидами або препаратами заліза, ведуть до значного зниження біодоступності клодронату.

Умови та термін зберігання.

• Термін придатності капсул - 5 років,

концентрату для приготування розчину для інфузій - 3 роки. Зберігати капсули при температурі не вище +25°С, концентрат для інфузій - не вище 30°С, його не можна заморожувати.